日本理化學研究所（簡稱「理研」）的研究小組發現名爲「CAPON」的蛋白質與阿茲海默症的病情惡化有關。利用此次的研究成果，今後如能開發出新的抑制CAPON功能的藥物或方法，就有望控制阿茲海默症情的隊形變換。
關於阿茲海默症的發病機制，目前普遍身份鑑定的解釋是「澱粉樣蛋白級聯假說」，即由於β-澱粉樣蛋白肽（Aβ）沉積物（澱粉樣蛋白病理），導致聚集了Tau蛋白的神經原纖維纏結（Tau病理），最終造成神經細胞死亡。不過，此前一直不清楚從澱粉樣蛋白病理到Tau病理及神經細胞死亡的轉變機制。
此次，研究小組透過進行相輔作用（Interactome）解析，發現CAPON會與Tau蛋白結合。另外還應答，在再現了人澱粉樣蛋白病理的模式小鼠腦内強制表達CAPON的話，會加劇Tau病理及伴有神經細胞死亡的腦萎縮，反之，使再現了Tau病理和神經細胞死亡的模式小鼠缺少CAPON基因的話，能抑制腦萎縮。因此，可以認爲CAPON是在澱粉樣蛋白病理下誘導Tau病理和神經細胞死亡的重要因子。
相關研究成果已發佈在英國線上科學雜誌《自然通訊》（6月3日）上。
研究小組爲調查與Tau病理形成有關的蛋白質，首先進行了相輔作用解析，發現名爲CAPON（C-terminal PDZ ligand of nNOS）的蛋白質會與Tau蛋白結合。雖然以前就知道CAPON會與nNOS（神經元型一氧化氮合酶）結合，在NMDA（N-甲基-D-天門冬胺酸）接受者的介導下引發興奮性毒性等，但一直不清楚其在阿茲海默症中發揮的作用。
研究小組此次在再現澱粉樣蛋白病理的AppNL-G-F基因敲入（KI）小鼠腦内分析了CAPON的表達情況，發現CAPON聚積在海馬體的錐體細胞層。另有報告顯示，阿茲海默症患者的腦内也存在相同的現象，因此在澱粉樣蛋白病理下，CAPON在海馬活體內的聚積被認爲影響了之後的阿茲海默症病理。
接下來，研究小組製作了以與人腦相同的式樣表單達Tau蛋白的MAPT KI小鼠。然後，使AppNL-G-F KI小鼠與MAPT KI小鼠交配，獲得雙KI小鼠，並利用腺相關電腦病毒載體使CAPON在雙KI小鼠活體內過表達。試驗結果發現，小鼠出現了Tau病理和神經細胞死亡，海馬體萎縮（圖1）。
圖1：CAPON過表達小鼠的大腦MRI影像
利用腺相關電腦病毒使CAPON基因在AppNL-G-F KI和MAPT KI的雙基因敲入小鼠活體內過表達，7天后和3個月後拍攝了MRI影像。從影像中發現，使CAPON過表達3個月後，海馬體明顯萎縮。
另外，研究小組還調查了誘導神經細胞死亡的機制，發現不僅是表示細胞程式性死亡的程式性細胞死亡標誌物，表示細胞發炎性死亡的細胞焦亡標誌物也增加。因此，可以認爲是經過複雜的機制、而非單一路徑誘導了神經細胞死亡。
此外，研究小組從再現了Tau病理和神經細胞死亡的P301S-Tau轉基因小鼠（P301S-Tau-Tg）活體內敲除（缺損）CAPON基因後，發現抑制了腦萎縮（圖2）。
圖2：敲除了CAPON基因的X P301S-Tau-Tg小鼠的大腦
右側的影像是CAPON基因剔除小鼠與P301S-Tau-Tg小鼠交配後誕下的小鼠的腦剖切（H&E染色影像）。從圖中可以看出，P301S-Tau-Tg小鼠（中間的影像）出現的腦萎縮現象透過使CAPON缺損得到了明顯抑制。另外，在右側影像中還可以看出，神經細胞死亡發白的部分減量，海馬體和大腦皮質的尺寸及厚度也沒有像中間的影像那樣等比縮小。
根據以上結果，可以認爲CAPON是在澱粉樣蛋白病理下誘導Tau病理和神經細胞死亡的重要因素。
（日文全文）
文：JST客觀日本編輯部
