科學研究 - 日法多國聯合查明基因突變引發腦萎縮的部分發病機製

日本東北醫科藥科大學醫學部的廣瀨卓男助教與東北大學醫學系研究科、岡山大學研究生院醫齒藥學綜合研究科、法國法蘭西公學院（Collège de France）、法國國家健康與醫學研究院（INSERM）、法國國家科學研究中心（CNRS）、加拿大多倫多大學、美國南卡羅來納醫科大學以及黎巴嫩大學通過共同研究，明確了基因突變引發的新生兒腦萎縮的部分發病機製。包括腦神經疾病在内，此次的研究成果有助於理解受ATP6AP2控制的各類疾病的病情以及開發新的治療方法。

相關研究成果已於2019年5月1日發布在國際專業期刊《The Journal of Clinical Investigation》上。

【研究背景】

日本的老齡化率超過25％，已經步入超老齡化社會，癡呆症和帕金森綜合症等腦神經疾病成為嚴重的社會問題。但醫學界對腦神經疾病以何種機制、在什麼樣的人身上何時發病等並不十分清楚。隨著研究的進步，目前已經發現很多引發腦神經疾病的致病基因，目前正在研發治療藥物以及進一步探索致病基因。

另外，老年人往往更容易患腦血管疾病，因此年齡增長本身就被視為一種風險，研究認為，功能異常或者失去作用的蛋白質及廢棄物未被分解，而是直接聚積在神經細胞内可能與腦血管疾病的發病有關。

ATP6AP2是一種接受者蛋白，作為與血壓調節和組織傷害密切相關的因子，由共同研究人員Guan博士等人於2002年發現。通過此前的研究已經知道，ATP6AP2附著在參與維持胞器酸性環境的液泡型ATPase（V-ATPase）上，而且與組織的發育、再生和癌變有關。

此前有報告顯示，在ATP6AP2發生基因突變的2個家族中，第四個外顯子缺損的ATP6AP2蛋白（ATP6AP2Δe4）存在過表達，會引發家族性精神發育遲滯、癲癇或者家族性帕金森綜合症等腦神經疾病。

【研究内容】

此次，研究小組發現了發生新的ATP6AP2基因突變（c.301-11_301-10delTT）的患者，具體表現為精神發育遲滯及出生後發生神經變性性腦萎縮。在這些患者中，ATP6AP2Δe4也存在過表達現象（圖1）。不過，一直不清楚ATP6AP2Δe4參與腦神經疾病的詳細機制。

圖1：發生新的ATP6AP2基因突變（c.301-11 _301-10delTT）的患者，出生後發生腦萎縮（顱骨内的灰色和白色部分減少），在患者體內，第四個外顯子缺損的ATP6AP2蛋白（ATP6AP2Δe4）過度表達。

研究小組通過發生新的ATP6AP2基因突變（c.301-11_301-10delTT）的患者培育了iPS細胞，並使其分化為神經細胞。觀察發現，在ATP6AP2Δe4過表達的神經細胞（來自患者）中，發生了異常的神經細胞分化和細胞死亡。另外，通過使該神經細胞表達正常的ATP6AP2，抑制了異常分化和細胞死亡（圖2）。

圖2：利用源自ATP6AP2基因突變患者的iPS細胞進行解析

另外，研究小組為詳細解析ATP6AP2基因的功能，利用大腦皮質獨特性ATP6AP2基因缺陷小鼠，解析了ATP6AP2對中樞神經細胞的影響。在大腦皮質的發育過程中，ATP6AP2缺陷小鼠發生了中樞神經幹細胞分化障礙和細胞死亡。而且在出生後第15天，大腦皮質消失（圖3）。研究小組利用培養細胞進行解析發現，ATP6AP2負責調節V-ATPase的功能，在ATP6AP2Δe4中，V-ATPase的功能無法維持，所以發生了異常的神經細胞分化和細胞死亡。