科學研究 - 日本查明誘發脂肪肝隊形變換成肝炎的「鐵死亡」，爲預防和冶癒脂肪性肝炎鋪路

非酒精性脂肪性肝炎（NASH）是指幾乎不飲酒的人從脂肪肝隊形變換爲肝炎，最終還有可能隊形變換成爲肝硬化和肝癌的疾病。被認爲是代謝症候群的肝臟表型之一，目前尚未確立有效的冶癒方法。尤其是關於脂肪肝中發生了什麼樣的細胞死亡，並引發NASH的問題，此前一直沒有調查清楚。

此次，日本國立國際醫療研究中心研究所的研究小組利用小鼠進行的研究發現，一種名爲「鐵死亡」（Ferroptosis）的特殊細胞死亡模式是導致脂肪肝隊形變換爲NASH的誘因。

雖然此前已有很多例類比NASH病狀的模式小鼠，不過此次的研究着眼於投餵添加了乙硫氨酸但缺乏膽鹼的食物後，模式小鼠會在非常短的時間内變成脂肪肝並隊形變換成肝炎的現象，由此詳細調查了這一程序中發生的細胞死亡。調查發現，之前作爲鐵依賴性、「脂質過氧化依賴性細胞死亡」報告的「鐵死亡」是脂肪肝中最先發生的細胞死亡。另外，研究表明，抑制鐵死亡，幾乎可以完全抑制肝炎發病。

這項研究成果首次明確表明了鐵死亡與NASH發病的關係，今後透過研究鐵死亡，有望針對NASH開發新的預防方法和冶癒方法。

考慮到NASH是因爲脂肪過度堆積的肝細胞死亡，從而引發了肝炎，因此，本研究詳細調查了在從脂肪肝隊形變換爲NASH的程序中，發生了什麼樣的細胞死亡。首先，由於細胞死亡的模式主要分爲程式性細胞死亡和壞死，研究小組確立了一種便於調查肝臟内發生哪種細胞死亡的方法（圖1）。

圖1：在肝臟内檢測細胞壞死和程式性細胞死亡的方法（左）及發生NASH後的解析影像（右）

（左）透過小鼠尾部的靜脈注射碘化丙啶（PI）後，PI進入細胞膜破裂的壞死細胞中，對細胞核進行染色，但無法進入細胞膜完整的凋亡細胞中，凋亡細胞不會被染色。不過，凋亡細胞可以利用執行細胞死亡的活化半胱天冬酶3（Caspase 3）染色。

（右）從圖中可以看出，在NASH發病前的肝臟中未發現程式性細胞死亡和壞死，但發病後同時存在這兩種模式的細胞死亡。

研究小組利用這種方法，調查了透過投餵添加了乙硫氨酸但缺乏膽鹼的食物培育的NASH模式小鼠的肝臟，發現NASH發病後，同時出現凋亡和壞死兩種模式的細胞死亡。因此，研究小組在投餵食物後追蹤調查了先發生哪種細胞死亡，最終應答先發生壞死，並引發了肝炎。

此外，爲進一步詳細調查什麼模式的壞死會引發NASH，研究小組利用僅抑制特定細胞死亡的轉基因小鼠和抑制劑進行了研究。結果顯示，抑制名爲壞死性凋亡的細胞程式性死亡無法抑制肝細胞死亡，依然會引發肝炎，但抑制名爲鐵死亡的細胞程式性死亡則能抑制肝細胞死亡，而且之後的發炎也幾乎被完全抑制。

以前就有報告顯示，壞死性凋亡和程式性細胞死亡等細胞程式性死亡與肝的纖維化和癌變等NASH發病後的病情進展有關，但一直不瞭解作爲NASH直接誘因的細胞死亡。這項研究成果首次透過使用模式小鼠的實驗證明，名爲鐵死亡的細胞死亡與脂肪肝隊形變換成NASH有直接關係，不僅如此，還可以將執行鐵死亡的分子作爲預防和冶癒NASH的靶點（圖2）。