科學研究 - 東麗申請「滴血驗癌」試劑盒上市

據《日本經濟新聞》6月9日報導，創立於1926年的東麗株式會社將於2019年中向日本厚生勞動省遞交申請，請求批准生產和銷售透過一滴血液來早期檢查診斷多類癌症的試劑盒（圖1）[1]。

圖1：東麗申請滴血驗癌試劑盒上市《朝日新聞》

如果能入選指定專案走綠色快速通道優先檢驗，最快可於2020年獲得批准上市，屆時胰腺癌等多類癌症可期待被早期診斷而獲得及時干預冶癒。先驅檢驗指定製度是指，針對一些特別關注的疾病領域，符合特定要求的創新藥物等可以在開發早期即列入指定物件名單，從而在藥物審批的相關諮詢及檢驗中得到優先處理，進而整體縮短審批時間，提早投入實際應用。比如，常規新藥審批流程約爲12個月，如果走先驅檢驗綠色通道，有可能僅需要6個月即可完成審批上市。

胰腺癌預後極差，2017年全年死亡人數爲3.4萬人，3年生存率僅15%；膽道癌也屬於難治性癌症，年間死亡約1.8萬人。根據厚生勞動省4月8日發佈的第四回先驅檢驗指定製度物件名單（圖2），基於基因晶片的胰腺和膽道癌檢測試劑盒MI-004 (暫定名)在列。該試劑盒對血清中抽提的microRNA表達模式進行分析判斷。透過量化血清中microRNA的表達量組合來作爲胰腺癌和膽道癌的檢查系統，尚屬世界首次，具有極高創新性。先期開發程序中，已經獲得能區分健康成人與發病患者靈敏性和獨特性都分別達到80%的演算法及閾值，較之目前腫瘤標記物CA19-9具有更高靈敏度。另外，考慮到該技術完全不同於現行腫瘤標誌物檢查的特徵，可以應用於懷疑患有胰臟癌和膽道癌需要進一步應答的交叉檢查。

圖2：東麗MI-004專案被列入4月8日的名單中 (AMED)

一旦申請透過的話，花小幾千人民幣即可一次性檢查數種癌症情況。目前，美國已經實用化的基因檢測癌症的方法，至少一次需要抽取幾十毫升的血液。2013年9月，《華爾街日報》刊登了美國「女版賈伯斯」伊麗莎白·福爾摩斯(Elizabeth Holmes)創辦的Theranos報導後，一時無出其右。到2014年，Theranos市值一度接近600億人民幣，伊麗莎白本人身家更是突破50億美元。雖然伊麗莎白實際運行中用的還是傳統生化檢測方法，還是要抽取幾十毫升血液。但是其精美的PPT和激情TED演講卻爲人類勾畫了一個美好構想，也同樣引起日本產學研屆的關注。

獨立行政法人新能源產業技術綜合開發機構（NEDO），2014年與國立癌症研究中心的研發部門和臨牀部門、東麗集團等一起，起動了基於microRNA標記物的癌症及老年癡呆症等簡便健康診斷器械、檢查系統開發（體液microRNA測定技術開發）專案（圖3）。2018年，當歷時四年的專案結題時，大洋彼岸的伊麗莎白也巨星隕落。

圖：體液microRNA測定技術開發

MicroRNA是一類大小隻有18-25個鹼基的核糖核酸，目前人體中已經發現有2655種不同microRNA。microRNA透過外泌體（exosome）釋放到血液中，大概1mL種含有5千億個。最新研究表明，不同癌症患者血液中microRNA的種類和表達量都有所波動，microRNA的量會與對抗癌藥物的敏感性變化、腫瘤轉移、消失等病理變化呈明顯相關。因此microRNA正作爲一類全新的疾病生物標記物（Biomarker）被廣泛研究（圖4）。

圖4：外泌體運輸micro RNA 《Blood Journal》

由名古屋大學院工學研究科、九州大學先導物質化學研究所以及國立癌症研究中心的研究團隊，在2017年12月15日的《Science Advances》上發表建立基於microRNA檢測的透過1毫升尿液來檢查出肺癌、前列腺癌等癌變的新技術[2]。2018年1月18日，美國瓊斯・霍普金斯大學的研究團隊在《科學》雜誌上發表了對8種癌症的臨牀診斷方案，透過對16個基因的突變以及對應表達的8種蛋白標記物進行檢測[3]。2002年諾貝爾化學獎獲得者、島津製作所質量分析研究所所長田tillage中耕一所帶團隊與國立長壽醫療研究中心在2018年2月1日《Nature》發文稱，建立了基於蛋白標記物透過微量血液（500微升）早期診斷老年癡呆症的技術。

2018年10月，日本國立癌症研究中心基於4046人的血液（血清）中的microRNA，成功製作了透過血液高精度（靈敏度99%，特異度100%）檢測卵巢癌的診斷模式，發表在《Nature Communications》（圖5）[4]。到2019年2月份，已經完成對5萬3000個樣本的分析。結果顯示可以實施對多類癌症患者與健康人羣的高精度區分，可應用於初步篩選（primary screening）及交叉驗證。

圖5：卵巢癌早期診斷模式

依託於國立癌症研究中心及國立長壽醫療研究中心生物樣本庫中保存的數十萬血清樣本，對十三類癌症（胃癌、食道癌、肺癌、肝癌、膽道癌、胰腺癌、大腸癌、卵巢癌、前列腺癌、膀胱癌、乳房癌、肉瘤、神經膠質瘤）及老年癡呆症等疾病的早期診斷標記物及醫療領域各類標記物進行了全面比較搜尋，獲得了高度精確的疾病標記物。

基於癌症發生時伴隨血液中microRNA相應增加的科學發現，東麗開發出此次癌症檢測的基因分析晶片（圖6）。透過東麗特有的材料和獨門加工工藝，檢測靈敏度較傳統方法提高了100倍以上，所以一滴血（50微升左右）即可滿足相關檢測的需要。癌症發生與否的早期判定準確度也在95%以上。國立癌症研究中心等自2014年合作起動的「體液microRNA測定技術開發」專案，於此告一段落，研究成果也正式轉化爲商業產品。