科學研究 - 日本發現植物源阿茲海默症冶癒藥候選物質，以致病因子Aβ低聚體爲靶向

日本國立研究開發法人國立精神和神經醫療研究中心成功發現一種有望用來開發阿茲海默症的冶癒和預防藥物的新型植物源候選物質，這種物質能透過降低阿爾茨海默型癡呆症的致病因子——β-澱粉樣蛋白（Aβ）低聚體的神經毒性來改善病情。

阿爾茨海默型癡呆症（阿茲海默症）是患者數量最多的一種癡呆症。但目前對這種疾病的冶癒尚處於對症冶癒的階段。阿茲海默症的特點是腦内收歛積一種名爲Aβ的異常蛋白質，不過，最近已經透過研究應答，Aβ的聚合體——Aβ低聚體會損害神經細胞的突觸等，從而引發阿茲海默症。

此次，研究小組透過用神經細胞模式進行研究，從植物成分中發現一種能減輕Aβ低聚體毒性的物質「酪醇」。另外，透過讓阿茲海默症模式小鼠長期口服這種物質，應答其具有神經保存效果，能改善突觸傷害和氧化壓力病徵等，同時認知疾患也得到恢復。也就是說，酪醇具有透過減輕Aβ低聚體的神經毒性來改善阿茲海默症病徵的效果，被認爲是開發相關冶癒藥物的候選物質。這項研究成果爲開發阿茲海默症的冶癒藥物開闢了新方向，就這一點而言可以說意義重大。

相關研究成果已於北京時間2019年6月22日發佈在國際科學期刊《Journal of Alzheimer’s Disease》的網路版上。

研究内容

研究小組首先利用自主確立的神經細胞模式進行實驗，探索了能減輕Aβ低聚體神經毒性的天然物質。神經毒性的指標採用誘導程式性細胞死亡的標誌物——活化半胱天冬酶3。與Aβ42低聚體同時添加多種植物提取物並進行研究發現，紅景天提取物具有抑制神經毒性的效果。隨後，研究小組利用相同的實驗系統對紅景天提取物中的多種成分進行檢測，發現酪醇具有顯著的毒性降低效果（圖1）。而且還透過其他實驗應答，酪醇不會影響Aβ42聚集，降低毒性的效果被認爲不是透過抑制聚集實施的。此外還發現，添加了Aβ低聚體和酪醇的細胞與僅添加低聚體的細胞相比，對作爲細胞傷害指標的氧化緊迫反應也有抑制作用。

圖1：利用培養神經細胞確定能減輕Aβ低聚體毒性的物質

接下來，爲調查這種物質在生物體中是否也具有改善病症的效果，利用小鼠模式實施了長期給藥實驗。小鼠採用早期發病的轉基因小鼠——5XFAD小鼠和用於對照的野生型小鼠。將兩種類型的小鼠各分爲2個羣組，其中一組投餵純水，另一組投餵含酪醇的水，4個月大的小鼠投餵12周時間，2個月大的小鼠投餵20周時間。酪醇投餵量約爲12.5mg/kg/天，2個月大的小鼠尚未開始聚積Aβ，4個月大的小鼠已開始聚積Aβ（圖2A）。這4個羣組的小鼠在體重和血清檢查中未發現異常，因此應答了酪醇的安全。

圖2：酪醇對阿茲海默症模式小鼠（5XFAD）的突觸和氧化壓力傷害的效果

研究小組首先調查了Aβ沉積物和累積量，應答無論投餵12周還是投餵20周，大腦皮質、海馬活體內的Aβ斑面積、大腦皮質内累積的Aβ40和Aβ42的量在投餵純水與投餵酪醇的模式小鼠身上沒有顯著差異。接下來，根據Aβ低聚體會引起氧化壓力和突觸傷害，以及在模式小鼠身上發現同樣的異常這兩個現象，調查了投餵酪醇是否能改善這些異常。結果顯示，無論投餵時間是12周還是20周，（1）投餵純水的模式小鼠在海馬體（CA1、CA3、齒狀迴）發現突觸異常（突觸獨特性蛋白樹突棘素的染色性降低），而投餵酪醇的模式小鼠恢復到了與野生型小鼠相同的水平；（2）投餵純水的模式小鼠在海馬體（CA3）發現了氧化壓力標誌物4-羥基壬烯醛（4-Hydroxynonenal；4-HNE）的染色性升高的現象，而投餵酪醇的模式小鼠抑制了染色性升高。也就是說，透過投餵酪醇，改善了模式小鼠的氧化壓力病徵和突觸異常。另外，爲評價空間認知功能，研究小組還實施了巴恩斯迷宮實驗，應答無論投餵時間爲12周還是20周，投餵純水的模式小鼠身上出現的空間認知功能異常在投餵酪醇的小鼠身上都得到了輕度改善（圖3）。