科學研究 - 日本透過iPS細胞發現漸凍症新病理，有望用於早期靶向冶癒

日本東北大學和慶應義塾大學組成的研究小組利用源自肌萎縮性側索硬化症（俗稱「漸凍症」，ALS）患者的iPS細胞，發現了ALS運動神經元的新病理。

此次，研究小組利用FUS基因發生了突變（ALS的發病終極因數之一）的iPS細胞培養了運動神經元，發現這些運動神經元的軸突顯示出異常形態。另外，研究小組結合使用新型微流體器件和RNA測序發現，Fos-B基因在引起運動神經元軸突形態異常的程序中發揮了主要作用。由於軸突形態異常發生在ALS神經變性之前，因此，Fos-B有望成爲早期冶癒的靶點。

相關研究成果已於2019年6月29日發表在開放獲式學術期刊《E生物醫學》上。

研究内容

ALS中有10％左右爲家族性（遺傳性），現已發現20多種致病基因，但一直未查明病理，目前尚無根本性的冶癒方法。在ALS患者活體內，神經細胞的特徵性結構「軸突」在ALS發生運動神經元變性的初期受到傷害，因此軸突異常作爲查明病理的一個突破口備受關注。但由於難以收集到足夠數量的軸突用於實驗，相關研究遲遲沒有取得進展。近年來發現的人工多能性幹細胞（iPS細胞）開啟了難以從ALS患者活體內採集病灶組織樣本的神經退行性疾病研究的僵局，作爲調查病理的研究方法逐漸得到確立。

此次，研究小組着眼於家族性ALS致病基因中日本人第二常見的肉瘤熔合（FUS）基因，透過FUS發生突變的家族性ALS患者培養了iPS細胞。另外，還利用基因編輯技術重組了分別來自健康個體的iPS細胞以及來自ALS患者的iPS細胞的FUS基因，人工培養了健康細胞株和ALS細胞株。然後透過這些iPS細胞誘導運動神經元並應答細胞的形狀，發現FUS基因發生突變的運動神經元的軸突分支增加（圖1）。

圖1：與Fos-B有關的ALS患者運動神經元的軸突形態異常

研究發現，其他ALS致病基因——SOD1基因和TARDBP基因發生突變也會出現同樣的軸突形態變化，這表明，軸突形態變化可能是ALS常見的表型。另外，研究小組利用可以只回收軸突的微流體器件Nerve organoid device和RNA測序，確立了分析軸突RNA的方法，確定Fos-B是與軸突形態異常有關的因子。

此外還應答，透過人工表達Fos-B，發現小型模式魚類——斑馬魚的運動神經元軸突也出現異常分支，這說明了Fos-B的功能在生物活體內的重要性（圖2）。