科學研究 - 日本查明FGF2能抑制血管內皮細胞形成腫瘤相關纖維母細胞

腫瘤血管內皮細胞（TEC）透過轉化成長因子-β（TGF-β）形成的腫瘤相關纖維母細胞（CAF）具有促進腫瘤形成的作用，最近，東京醫科齒科大學的研究小組透過與東京大學和北海道大學的聯合研究發現，纖維母細胞生長因子2（FGF2）能抑制CAF發揮作用。

這項研究成果表明，TGF-β與FGF2透過相互抗衡或合作來控制源自TEC的肌纖維母細胞（壞CAF）及活化纖維母細胞（好CAF）的形成，並決定了腫瘤微環境中的CAF的特徵（概念圖）。今後，透過在腫瘤組織中控制TGF-β訊號，並激活FGF2訊號，就能朝着抑制腫瘤形成的方向控制腫瘤微環境的性質，再結合使用以癌細胞爲靶點的抗癌藥，有望開發新的癌症冶癒方法。

概念圖：透過TGF-β從腫瘤血管內皮細胞中形成的肌纖維母細胞作爲壞CAF（腫瘤相關纖維母細胞）作用於癌細胞，促進腫瘤形成。不過研究人員發現，透過TGF-β和FGF2形成的好CAF具有抑制腫瘤形成的作用。

相關研究成果已於2019年6月19日發佈在國際科學期刊《Molecular Oncology》的網路版上。

研究小組此前報告過，轉化成長因子β（TGF-β）會誘導血管內皮細胞形成CAF，但一直不太清楚形成的是什麼樣的CAF（好還是壞）。另外，近年來的報告顯示，纖維母細胞生長因子2 （FGF2）會調節TGF-β誘導內皮細胞向CAF進行轉分化，不過關於這兩種因子的訊號是如何相輔作用的仍有很多不明確之處。

研究成果

研究小組利用TEC解析了在其透過TGF-β向CAF進行轉分化的程序中，FGF2發揮的作用。結果顯示，在存在TGF-β的情況下培養TEC的話，TEC會失去內皮細胞的性質，其中一部分轉分化爲肌纖維母細胞，但添加FGF2後，抑制了TGF-β形成肌纖維母細胞（圖1）。

圖1：Tie2（紅色）在腫瘤血管內皮細胞中的表達（左）隨着TGF-β消失，部分細胞轉分化爲肌纖維母細胞（α-SMA：綠色）（中間）。透過添加FGF2，徹底抑制了α-SMA陽性細胞的形成（右）。

研究發現，在FGF2的作用下，TEC透過TGF-β形成的CAF會由具備壞CAF的特徵——收縮性的細胞，變成具備好CAF的特徵——運動性和繁殖性較高的細胞。另外，爲了在個體水平下驗證採用這些培養細胞的結果，研究小組把在TGF-β下培養的TEC或者在TGF-β和FGF2下培養的TEC與惡性黑色素瘤細胞混合，並移植到免疫缺陷小鼠的皮下，驗證了形成腫瘤的效果。結果顯示，添加FGF2能抑制TEC透過TGF-β形成壞CAF的腫瘤形成作用（圖2）。

圖2：與源自TEC的肌纖維母細胞或非肌纖維母細胞共同移植惡性黑色素瘤細胞的結果顯示，肌纖維母細胞的致瘤性較高。

爲了進一步研究FGF2的作用機制，研究小組解析了在TGF-β和FGF2下培養的TEC的基因表現，結果顯示，壞CAF的各種特徵性標誌物的表達量雖然隨着TGF-β而增加，但在FGF2的作用下會減量，而好CAF表達的各種成長因子的表達量則會隨着FGF2增加。研究發現，TGF-β透過增加MRTF-A轉錄因子的表達來誘導壞CAF的標誌物（α-SMA）表達，但被FGF2激活的Elk1轉錄因子會抑制MRTF-A發揮作用，從而減量α-SMA的表達，抑制TEC透過TGF-β形成壞CAF（圖3）。