科學研究 - 日本理研等對前列腺癌實施大規模DNA解析

日本理化學研究所（簡稱「理研」）、東京大學醫科學研究所、櫪木縣立癌症中心基因體中心及國立癌症研究中心組成的聯合研究小組，實施了全球最大規模的DNA解析（約2萬人），明確了日本人的遺傳性前列腺癌致病基因、發病風險和臨牀特徵。

圖1：前列腺癌的基因體醫療

前列腺癌是日本男性中患病人數第四多的癌症，與乳房癌等一樣，其中的百分之幾被認爲是由一種病態變異（個體間的一處基因體序列存在差異）引發的癌變。不過，前列腺癌與乳房癌不同，幾乎沒有大規模的資料，妨礙了利用基因體資訊的冶癒。

此次的研究成果已於6月20日發表在美國科學雜誌《國家癌症研究所雜誌》（Journal of the National Cancer Institute）的網路版上。

研究小組利用日本生物銀行收集的7,636名前列腺癌患者（疾病組）的DNA和對照組的12,366人的DNA，透過理研自主開發的基因體解析法，對已知的8種前列腺癌致病基因進行解析，最終確定了1,456個遺傳變異體。

研究小組透過國際資料庫ClinVar對確定的遺傳變異體進行應答，發現ClinVar中僅收錄了670個變異體（46.0％）。而且，其中僅58個爲病態變異體，216個爲非病態變異體的遺傳變異體，其餘396個無法判斷。因此，研究小組逐一調查了這1,456個遺傳變異體是否爲病態變異體。最終結合ClinVar的結果，判斷此次確定的1,456個遺傳變異體中，有136個（9.3％）爲病態變異體。

接下來，爲了應答每個基因的病態變異體的氨基酸位置及頻率，研究小組製作了棒棒糖狀圖（Lollipop Plot）。結果發現，在7,636人的患者羣中，大多數（78.8％）病態變異體都只有1人攜帶，頻率非常低。而有10人以上攜帶的高頻率病態變異體在ATM基因中發現了1個，BRCA2基因中發現了2個，HOXB13基因中發現了1個（圖2）。其中，在ATM和HOXB13基因中發現的2個變異體是ClinVar此前未錄入的新病態變異體。

圖2：ATM、BRCA2和HOXB13基因中存在的病態變異體的位置和攜帶人數

另外，研究小組還調查了這136個病態變異體在疾病組與對照組中所佔的比例。最終應答，在全部8個基因中，疾病組有2.9％、對照組有0.8％的人攜帶病態變異體。如果攜帶病態變異體，則患前列腺癌的風險約升高3.7倍（表1）。此外還發現，從基因來看，BRCA2、HOXB13和ATM這三種基因更容易引發前列腺癌（表1）。

表1：此次研究明確的各類前列腺癌致病基因的病態變異體攜帶者與發病風險

在2017年召開的費城前列腺癌共識會議（Philadelphia Prostate Cancer Consensus Conference）上，有報告稱，有充分的證據表明BRCA1容易引發前列腺癌，不過本次研究發現，BRCA1基因與發病的關係並不明確。另外，由這份報告和其他論文中提到的PALB2、BRIP1和NBN等基因中存在的病態變異體引發前列腺癌的患者幾乎不存在。

隨後，國際聯合研究小組調查了病態變異體攜帶者具有哪些臨牀特徵，調查結果如下：病態變異體攜帶者與非攜帶者相比，被診斷爲前列腺癌的年齡要年輕2歲；有吸煙霧史和飲酒史的人比較多；家人中有乳房癌、胰腺癌、肺癌和肝癌患者的人佔比較高；臨牀病徵方面，TNM分類、Gleason得分和PSA（前列腺獨特性抗原）等專案表現較差（表2）。