日本愛知縣癌症中心分子診斷轉化研究領域（主任：田口步）的主任研究員梶野泰祐與總監高橋隆等人組成的研究小組，透過與名古屋大學（島村徹平教授）和東京大學醫科學研究所（宮野悟教授）等開展聯合研究，發現了對於肺癌細胞的繁殖而言極爲重要的、且未被翻譯成蛋白質的RNA（非編碼RNA）。
基於激酶和轉錄因子等蛋白質的控制對肺癌細胞的存活和繁殖至關重要。然而，儘管已經知道人類基因體中存在數萬種相對較長的長鏈非編碼RNA，但其具體的功能幾乎全部未知。距離發現肺癌患者的MYC基因存在異常已經過去30多年，此次研究小組利用超級計算機「京」解析了肺癌腫瘤組織中的基因表現資訊，發現了透過控制典型癌症基因MYC的表達來維持肺癌細胞繁殖的長鏈非編碼RNA（被命名爲MYMLR，見下圖）。
圖：利用超級計算機「京」發現MYMLR
透過抑制MYMLR，可以顯著減量MYC的表達，從而抑制肺癌細胞的繁殖。因此，有望利用此次的研究成果開發出以MYMLR爲靶向的、對典型的難治性癌症肺癌也有效的新冶癒方法。
具活體內容已於2019年7月30日發表在歐洲分子生物學組織（EMBO）的期刊《The EMBO Journal》的網路速報版上。
研究背景
肺癌是日本的第一大致死癌症，雖然針對突變型上皮成長因子接受者EGFR的分子靶向藥物和免疫檢查點抑制劑等新療法在部分肺癌患者身上顯示出了效果，但每年仍造成7萬多人死亡，是典型的難治性癌症。近年來的基因體研究表明，細胞主記憶體在數萬種類未被翻譯成蛋白質、而是直接以RNA的形式發揮作用的長鏈非編碼RNA。最近還發現，蛋白質與長鏈非編碼RNA之間存在複雜的控制關係。這表明，這些長鏈非編碼RNA的控制機制失靈可能與細胞癌變密切相關，需要找出在肺癌的發生和惡化中發揮重要作用的長鏈非編碼RNA。
研究内容與成果
研究小組着眼於典型的癌症基因——肺癌細胞繁殖所必需的轉錄因子MYC，探索了控制MYC的長鏈非編碼RNA。利用超級計算機「京」解析肺癌患者腫瘤組織中的基因表現資訊，發現了「MYMLR」。研究小組利用肺癌細胞株調查了MYMLR的功能，發現MYMLR是MYC維持表達所必需的RNA，在肺癌細胞的繁殖中發揮重要作用。爲了詳細查明基於MYMLR的MYC控制機制，研究小組探索了與MYMLR聯動工作的蛋白質，確定PCBP2是與MYMLR結合的蛋白質。另外還應答，MYMLR透過與PCBP2結合，會彎曲MYC基因附近的基因體DNA，使負責控制基因表現的增味劑靠近啟動子，由此來控制MYC的轉錄。
未來展望
細胞的繁殖可以透過激酶和轉錄因子進行適當的控制，控制失靈會引起細胞癌變。另一方面，基因體上存在數萬種長鏈非編碼RNA，但其功能幾乎全部未知。此次明確了作爲長鏈非編碼RNA之一的MYMLR在肺癌細胞繁殖中的重要性及其具體功能，因此有望開發出以MYMLR爲靶向的創新療法。另外，此次的研究表明，利用基於超級計算機的生物系統分類學方法進行探索，能逼近長鏈非編碼RNA與蛋白質之間的控制關係，爲查清多達數萬種的長鏈非編碼RNA的功能開闢了道路。
（日文新聞發佈全文）
文：JST客觀日本編輯部翻譯整理
