日本名古屋市立大學的教授安井孝周和研究員海野憐（腎與泌尿外科學領域）與長崎大學的川端剛助教（幹細胞生物學研究領域）等人組成的研究小組根據下述假說推進了研究，即在腎臟内的腎小管細胞中，選擇性地隔離和排除有害因子的生態防衛機制——自噬的功能會因細胞傷害而降低，從而形成尿路結石。此次，研究小組在基礎研究中全球首次發現，①自噬功能降低會加劇細胞傷害，促進結石形成；②自噬功能降低是mTOR訊號被激活所致；③透過使用抑制mTOR訊號的藥物，能強化自噬，抑制細胞傷害，從而抑制結石形成，相關内容已經發布在《Autophagy》期刊上。
此次的研究成果至關重要，證明了在尿路結石的形成程序中，mTOR訊號升高導致自噬功能降低，這表明，透過激活自噬功能不僅有助於預防尿路結石，還可以將mTOR作爲新的診斷標記物。
腎臟的腎小管細胞受損被認爲會促進尿路結石形成。研究小組着眼於具有抑制細胞傷害作用的自噬功能（圖1），調查了尿路結石與自噬功能的關係，以及透過強化自噬預防尿路結石的效果。
圖1 自噬：細胞受損後，會自我消化細胞内的有害因子，維持穩定狀態，抑制傷害
研究小組首先調查了添加草酸鈣晶體的腎小管培養細胞、形成草酸鈣結石的小鼠以及草酸鈣結石患者的自噬活性。接下來，調查了抑制自噬的mTOR訊號的變化。最後向培養細胞和小鼠施用抑制mTOR訊號的藥物，調查了對形成結石的抑制效果。
實驗表明，無論是培養細胞、小鼠還是尿路結石患者，自噬功能的降低均促進了結石形成。研究發現，終極因數在於抑制自噬作用的mTOR訊號被草酸鈣晶體激活。因此，施用抑制mTOR訊號的藥劑後，觀察到表示自噬強化的MAP1LC3蛋白的表達升高，由此應答，透過利用自噬體隔離和去除細胞内產生的受損粒線體等有害因子，能抑制細胞傷害，從而抑制結石的形成（圖2）。
圖2：透過施用mTOR抑制劑，細胞内的自噬強化，明顯抑制了腎結石的形成
以上結果表明，草酸鈣晶體造成mTOR訊號升高會導致自噬功能降低，加劇細胞傷害，促進結石形成。施用mTOR抑制劑等強化自噬的藥物，可能會抑制結石的形成。
■論文
題目：Deregulated MTOR (mechanistic target of rapamycin kinase) is responsible for autophagy defects exacerbating kidney stone development.
期刊：《Autophagy》
文：JST客觀日本編輯部翻譯整理
