科學研究 - 爲什麼胰腺癌一發現就是晚期？北海道大學給出科學解釋

日本北海道大學研究生院醫學研究院分子生物學教室的佐邊壽孝教授與消化器外科學教室II的平野聰教授等人組成的研究小組，成功查明瞭與胰腺癌的惡性隊形變換程度和癌細胞免疫逃逸有關的分子機制。此次的研究成果從分子角度解釋了癌症的機制，不僅對胰腺癌，還有助於大大改善很多其他癌症的免疫冶癒。

胰腺癌在發現時大多都已經發生局部浸潤和轉移，5年生存率不到10％，是一種難以冶癒的癌症。研究小組此前一直在研究促進癌細胞浸潤轉移和惡化的分子機制，最終發現了名爲ARF6的蛋白質及其相關因子羣形成的訊號通路。透過推進與該通路的形成程序和活性有關的分子生物學研究發現，KRAS和TP53這兩種典型的癌基因突變與癌細胞浸潤轉移和惡化有關。研究人員在很多胰腺癌中同時發現了這兩種癌基因突變。此次的研究成果表明，很多胰腺癌會同時發生「癌變」及「浸潤和轉移」，這種胰腺癌特有的性質使得冶癒變得困難。

【研究成果】

研究小組發現，ARF6-AMAP1通路因子在人胰腺癌細胞系及源自胰腺癌模式小鼠的細胞中高度表達，與浸潤轉移性等胰腺癌的惡化程度有關。病理標本的解析結果也顯示，ARF6-AMAP1通路因子羣的表達增加會造成胰腺癌預後不良。研究小組對ARF6-AMAP1通路因子以及與胰腺癌惡性程度有關的分子機制進行解析發現，胰腺癌驅動基因KRAS的突變和TP53的突變相互配合，共同增加並激活了ARF6-AMAP1通路的表達。另外還發現，此時在KRAS突變中，翻譯起始因子eIF4A依賴性地參與了ARF6的表達，翻譯起始因子eIF4E依賴性地參與了AMAP1的表達。而TP53突變在胰腺癌中透過甲羥戊酸代謝通路激活ARF6通路。

利用源自胰腺癌模式小鼠的細胞實施的動物實驗顯示，ARF6-AMAP1通路是胰腺癌發生免疫逃逸的基礎。另外，研究小組還發現，ARF6通路的活性化與跟免疫逃逸有關的免疫檢查點分子PD-L1的動態也密切相關。

以上結果表明，胰腺癌的驅動基因突變會使ARF6-AMAP1通路高度表達，由此加劇浸潤轉移等胰腺癌的惡化程度，另外 ARF6-AMAP1通路還與PD-L1的細胞内動態有關，驅動了免疫逃逸。

相關研究論文已發表於2019年8月5日（週一）那周公開的《美國國家科學院院刊》（Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America）。