日本名古屋大學研究生院醫學系研究科的高橋雅英教授和榎本篤副教授組成的研究小組，與北海道大學的芳賀永教授、藤田醫科大學的廣岡芳樹教授及重井醫學研究所的松山誠室長等人透過聯合研究，確定了抑制胰腺癌細胞的纖維母細胞的獨特性標誌物Meflin，同時發現，癌細胞周圍增生的纖維母細胞的性質多樣性會對促進或抑制癌細胞產生影響。這個發現表明，人爲改變纖維母細胞的性質有望實施新的冶癒方法。
以胰腺癌爲首的難治性癌症的特徵之一是，與癌細胞的量相比，間質的量非常多，而且間質中伴隨着大量的纖維母細胞增生（圖1）。纖維母細胞存在於我們身體的所有器官中，是維持器官的形狀和結構所必須的細胞。透過研究已經知道，患癌症後，纖維母細胞會隨着癌細胞產生的各種因子而增加。這類纖維母細胞被稱爲癌相關纖維母細胞（CAF: Cancer-Associated Fibroblast），很多研究均表明，CAF與癌症的惡化和冶癒抗性有關。目前，很多製藥企業都在開發以CAF爲靶向的新冶癒方法。
圖1：胰腺癌的典型組織影像
左圖爲普通的組織染色影像，右圖爲間質部分被塗白的影像，可以看出間質的量比癌細胞的量多。
另一方面，大約5年前，研究人員透過利用胰腺癌小鼠模式的研究，發表了多項與之前的假說完全相反的研究結果，即CAF是具有抑癌功能的細胞，業界圍繞「CAF是癌細胞的朋友還是敵人」展開了討論。目前提出的假說是，CAF與免疫細胞一樣，是富有多樣性的細胞，既存在對癌細胞來說是朋友的「促癌性CAF」，也存在對癌細胞來說是敵人的「抑癌性CAF」。不過，此前一直不清楚後一種細胞的實際情況和獨特性標誌分子（作爲細胞標誌的基因和蛋白質）。
此次研究小組發現，胰腺癌部分類型的CAF中表達以前作爲間充質幹細胞的標誌物確定的膜分子5 Meflin（圖2）。
圖2：胰腺癌中的Meflin（紅色）和平滑肌肌動蛋白（綠色）的基因表現情況
Meflin單獨陽性、平滑肌肌動蛋白單獨陽性及兩者均爲陽性的CAF混合增生
Meflin陽性CAF大量存在會降低胰腺癌患者的術後生存率，不過研究小組發現，使胰腺癌小鼠模式缺失Meflin基因的話，會促進癌症的隊形變換。有趣的是，研究小組還發現，Meflin陽性CAF缺失的小鼠會高頻率發生更加惡性（低分化型）的胰腺癌。另外，在胰腺癌細胞的移植實驗中發現，去除了Meflin陽性CAF的腫瘤會大量繁殖，而在追蹤某些特定細胞命運的實驗（細胞譜系解析）中發現，隨着癌症的惡化，Meflin陽性CAF會分化成其他類型的CAF（平滑肌肌動蛋白陽性；α-SMA（Smooth Muscle Actin）陽性）。此外，利用觀察膠原蛋白等細胞外基質的特殊顯微鏡（二次諧波成分顯微鏡）進行驗證應答，Meflin分子的功能是抑制會造成間質硬化和癌細胞惡化的細胞外基質重塑。以上結果表明，Meflin陽性CAF可能是此前不清楚實際情況的抑癌性CAF（圖3）。
圖3：關於胰腺癌間質中的CAF多樣性的假說。CAF既有Meflin呈陽性且平滑肌肌動蛋白（α-SMA）呈弱陽性的抑癌性CAF（綠色），也有Meflin呈弱陽性且α-SMA呈陽性的CAF（粉色），兩者功能各不相同。紡錘形CAF以外的細胞表示癌細胞。另外，背景中的橙色線表示隨着癌症隊形變換而變化的細胞外基質。
此次的研究結果表明，Meflin陽性CAF可能在胰腺癌的初期階段浸潤到間質中（向周圍組織擴散），隨着癌症的隊形變換，Meflin的表達降低。另外，研究小組還透過調查細胞命運的解析（細胞譜系解析）發現，Meflin陽性CAF會生成α-SMA陽性CAF。
關於α-SMA陽性CAF，此前發表過很多認爲其是促癌性CAF的研究成果，不過也有完全相反的研究結果，截至目前尚無定論。另外，該研究小組最近發表的另一項研究結果顯示，Meflin在纖維母細胞中的表達會隨着環境（基質）硬度、TGF-β（轉化成長因子β）訊號、缺血、老化和細胞傳代等因素顯著降低或消失。這表明，隨着癌症的隊形變換，Meflin在CAF中的表達降低，CAF會變成促進癌症隊形變換的細胞，也就是說，可能會由「抑癌性CAF」變成「促癌性CAF」（形質轉換，Stromagenic Switch）。換句話說，可以認爲在癌症的隊形變換程序中發生了抑癌性CAF倒戈投向癌細胞一側（由敵人變爲朋友）的現象。
此外，該研究小組還發現，向纖維母細胞施用維生素D後，Meflin的表達升高（圖3）。目前美國正在推進幾項將維生素D與現有的抗癌藥物療法相結合的新冶癒方法的臨牀試驗，預計有望查明臨牀試驗的結果與本研究成果的關係。
相關研究成果已於2019年8月22日發佈在美國癌症研究學會的期刊《癌症研究》的網路版上。
文：JST客觀日本編輯部翻譯整理
