日本厚生勞動大臣諮詢機構中央社會保險醫療協議會（簡稱：中醫師協）在2019年8月28日批准AnGes公司生產的首個日本本土基因療法藥物Collategene納入基本醫療保險，於2019年9月4日正式納入醫保藥物名單[1]。Collategene透過肌肉注射來冶癒動脈阻塞，政府商定醫保價格爲一針600,360日元。
圖1：Collategene 肌肉注射用４㎎ [2]
中醫師協批准透過後，按照日本基本醫療保險的一般原則，患者最高只需要給付藥物價格的30%即可。當自費部分超過一定數額，又會自動觸發另一保障階層--《高額療養費制度》，根據年齡和收入不同，患者負擔部分也會設置上限。超出部分仍然由政府埋單，以此減輕患者個人和家庭過重的醫療財務負擔。
此前2019年5月15日，中醫師協剛剛正式應答用於冶癒白血病的最新CAR-T免疫細胞療法Kymriah被納入基本醫療保險（5月22日起開始實施），醫保定價爲3349萬3407日元（圖2）。消息一出，旋即在日本和周邊國家掀起了不小的爭論熱潮。
圖2：日本目前爲止批准的基因療法產品 （圖/日本基因細胞治療學會資料）
Collategene針劑中含有編碼促使血管再生的蛋白--肝細胞生長因子(HGF)--基因的質體，不同於其他採用電腦病毒載體的基因療法，具有相對較低的免疫原性和毒性的風險，有望冶癒慢性動脈閉塞（chronic arterial occlusion）。
此次醫保定價，和之前市場預估的2萬美金（約200萬日元）以上有較大落差，主要是考慮了其他高價基因療法藥物的市場反應。據AnGes公司之前粗略估計，每年美國約有50萬、日本約有15萬新增患者會受動脈閉塞相關病症困擾。僅日本國内，假如採用該基因藥物的慢性動脈閉塞患者群體爲1000人，每人一個療程至少需要2到3針，則年銷售額即可達到12億日元以上。AnGes公司已賦權三菱田邊製藥公司負責該公司產品就包括嚴重肢體缺血在内的外周動脈末梢疾病適應症在日本和美國的市場和銷售。
HGF (Hepatocyte Growth Factor，肝細胞生長因子)是1984年由日本學者發現，最初作爲肝臟疾病的冶癒藥物作爲主要開發方向。1995年，大阪大學森下隆一教授等研究組發現當投與HGF基因製劑時能作爲血管生長因子促使新血管的大量生成（圖3）。由此預示，HGF基因療法有可能透過一種前所未有的「新血管生成」機制，來治癒由於血管阻塞導致血流不暢的缺血性疾病。
圖3：HGF促血管生成示意圖 （AnGes官網）
生物製藥公司AnGes即是1999年基於大阪大學森下教授的研究成果成立的，在大阪和東京都分別設有工廠（圖4）。除了目前已經成功上市的HGF基因療法製劑，該公司還正在研發針對包括椎間盤源性腰痛在内的各類發炎爲適應症的核酸藥物（NF-kB Decoy oligonucleotide）（日本臨牀III期結束，美國臨牀Ib期實施中）和針對高血壓的「DNA疫苗」（澳大利亞臨牀I/II期實施中）等產品。
圖4：立志成爲基因藥物全球領導者的AnGes公司
由於血管阻塞引起的一類典型疾病是嚴重肢體缺血(PAD，包括動脈硬化閉塞症和Buerger’s病)，該病可由糖尿病、高血壓、吸煙霧等終極因數誘發動脈硬化，進而導致下肢動脈閉塞無法正常供血，最終會面臨肢體壞死而必須截肢。雖然可以透過氣囊導管冶癒（balloon-catheter treatment,透過導管疏通動脈）或搭橋手術配合藥物冶癒來暫緩惡化進程，但目前仍無完全治癒的方法。
2019年3月26日，AnGes公司宣佈該公司HGF基因療法獲得日本監管部門批准，有條件地應用於嚴重肢體缺血（critical limb ischemia，CLI）適應症的冶癒（圖5）。這是日本批准的第一個基因療法產品，HGF質體也是第一個被用於非遺傳類疾病的商業化基因產品，AnGes也成爲了第一家獲准再生血管冶癒的日本公司。
圖5：HGF針劑醫療機制示意（AnGes官網）
供稿 宋傑 東京大學博士
編輯修改 JST客觀日本編輯部
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