約70％的乳房癌是雌激素接受者（ER）陽性型，會大量產生與雌激素（女性荷爾蒙）結合促進癌症細胞繁殖的ER。因此，抑制雌激素發揮作用的內分泌療法比較有效，但問題是在冶癒程序中，基因在細胞中的被使用方式可能會發生變化，導致冶癒無效，癌症復發。爲解決這個問題，需要詳細瞭解癌症基因體的DNA性質，尤其是空間結構，並查明覆髮型乳房癌的特性，這在全球尚屬於新推進的重要研究。
日本癌症研究會的齊藤典子等人組成的研究小組與熊本大學、九州大學和理化學研究所等開展聯合研究，利用因長期實施的內分泌療法失效而復發的乳房癌模式細胞，調查了不產生蛋白質的非編碼RNA分子Eleanor的作用。結果發現了一種看似矛盾的現象，即Eleanor會讓用於細胞死亡的FOXO3基因和用於細胞繁殖的ESR1基因（產生ER的基因）立體接近，以便二者都可以被使用。
圖1：癌細胞繁殖並殺死其他細胞示意圖
使Eleanor消失的話，相互接近的基因會分離，ESR1基因不再在細胞内使用。另一方面，FOXO3基因仍然被使用，最終誘導細胞死亡。以上結果表明，癌細胞爲躲避冶癒環境繼續操作繁殖，會利用Eleanor轉換基因體的空間結構，並改變基因的使用方式，從而克服細胞死亡，這是此前未知的關於復發型乳房癌的新機制。
以Eleanor爲標靶的核酸藥物和白藜蘆醇會破壞基因被使用方式的平衡，誘導癌細胞死亡，因此有望用來冶癒復發型乳房癌。
相關研究成果已於2019年8月22日發佈在自然出版集團的開放獲取期刊《Nature Communications》上。
研究背景及經過
日本女性中大約每11個人就有1人罹患乳房癌，位居女性癌症發病率之首，且患者數量呈增加趨勢。約70％的乳房癌是雌激素接受者（ER）陽性型，會大量產生與雌激素（女性荷爾蒙）結合促進癌症繁殖的ER。因此，抑制雌激素發揮作用的內分泌療法比較有效，但問題是會產生冶癒抗性，導致冶癒失去效果，癌症復發（圖2）。
研究小組利用內分泌療法失效的ER陽性乳房癌模式細胞發現，不產生蛋白質的非編碼RNA分子Eleanor會形成留在細胞核内的塊狀結構體（Eleanor Cloud），由此激活產生ER的ESR1基因，促進細胞繁殖。另外，爲復發型乳房癌模式細胞施用雌激素和類似藥物白藜蘆醇後，癌細胞會發生細胞死亡（圖2）。因此研究認爲，在復發程序中，乳房癌細胞既具有繁殖能力，同時也具有容易發生細胞死亡的脆弱性。此前雖然一直期待這種性質能爲冶癒提供啓發，但始終不清楚其詳細機制。
圖2：乳房癌存在復發問題
研究内容
此次，研究人員利用冶癒失效的ER陽性復發型乳房癌模式細胞（LTED細胞），抑制了Eleanor，並採用染色體構形擷取法解析了基因體的空間結構，同時還實施了調查基因使用方式的RNA-Seq解析。結果發現，復發型乳房癌細胞積極利用了參與細胞死亡的FOXO3基因，宛若細胞已經準備好死亡一樣。不過，研究人員還發現，參與繁殖的ESR1基因體區域以被Eleanor包圍的形式接近FOXO3基因體區域，兩者一同被激活。研究人員觀察施用Eleanor抑制藥物——白藜蘆醇的細胞（LTED-RES細胞）發現，透過Eleanor接近的兩個基因體區域的距離變得不穩定並越離越遠，ESR1基因無法繼續操作利用，但FOXO3基因仍然被使用，由此引起了細胞死亡（圖3）。
同樣，研究人員還調查了以Eleanor爲標靶的核酸藥物的效果。經應答，施用核酸藥物與實施白藜蘆醇處理具有相同的效果。Eleanor消失，FOXO3基因與ESR1基因的基因體區域分離，誘導了細胞死亡（圖3）。核酸藥物是目前備受關注的新一代抗癌藥，由於與實施白藜蘆醇處理相比能獨特性地抑制Eleanor，預計副作用等比較少。因此，可能會成爲今後值得期待的冶癒藥物。
圖3：FOXO3基因與ESR1基因的基因體區域分離，誘導細胞死亡
文：JST客觀日本編輯部翻譯整理
