日本順天堂大學血液内科學的教授小松則夫與輸血法和幹細胞控制學的專任副教授荒木真理人等人組成的研究小組，詳細調查了在骨髓增殖性腫瘤患者活體內發現的突變型CARL蛋白，由此明確了血液細胞中的癌變訊號發生位置及發生機制。骨髓增殖性腫瘤此前並沒有能徹底進行冶癒的藥物，但此次發現，細胞表面的蛋白質是引起「細胞癌變」的罪魁禍首，因此，今後有望以該蛋白質爲標靶，新開發有效的冶癒藥物。相關研究成果已於2019年8月28日發佈在英國科學期刊《自然》系列的子刊《Leukemia》的網路版上。
在記者發佈會上介紹研究成果的小松教授（右）與荒木專任副教授
首先，研究小組發現，突變型CALR蛋白積聚在向細胞外和細胞表面運輸蛋白質的蛋白質分泌途徑之一高爾基體中。因此，調查了突變型CALR蛋白向蛋白質分泌途徑行程與發生癌變訊號之間的關係。調查發現，突變型CALR蛋白透過蛋白質分泌途徑是與MPL結合和發生癌變訊號的必要條件。
另外還應答，在透過蛋白質分泌途徑時產生的MPL的成熟程序中，突變型CALR蛋白在MPL處於未成熟狀態時與其結合是發生癌變訊號的必要條件（圖1①）。此外還發現，突變型CALR蛋白與MPL在蛋白質分泌途徑的終點——細胞表面上也是結合的狀態。也就是說，突變型CALR蛋白在MPL處於未成熟狀態的蛋白質分泌途徑的初期階段與其結合，並以結合狀態被運輸至細胞表面（圖1②） 。
圖1：本次研究明確的突變型CALR蛋白引發癌變的機制、發生位置及以此爲標靶的冶癒戰略的可能性
接下來，研究小組調查了突變型CALR蛋白對MPL的激活、即癌變訊號發生在細胞内的哪個位置。從表達突變型CALR蛋白的細胞表面去除MPL後，癌變訊號迅速減弱。由此應答，突變型CALR蛋白引發的癌變訊號來自細胞表面。
以上結果表明，有望透過1）壓制性突變型CALR蛋白與未成熟的MPL結合、2）抑制細胞表面的突變型CALR蛋白激活MPL，以及3）以細胞表面存在的突變型CALR蛋白爲標靶實施免疫攻擊等冶癒戰略，冶癒突變CALR基因引發的骨髓增殖性腫瘤（圖1紅框） 。
以前在攜帶CALR突變基因的骨髓增殖性腫瘤病例中發現，突變的CALR蛋白透過引起接受者的異常激活，使細胞發生癌變來引起骨髓增殖性腫瘤。此次研究發現，突變CALR蛋白在細胞内與未成熟的接受者結合，並行程至細胞表面後才發生癌變訊號。由此，有望透過抑制發生癌變訊號的程序，或者以細胞表面的突變蛋白爲標靶，利用抗體和免疫細胞攻擊癌細胞，來抑制癌細胞的繁殖或消除癌細胞，從而冶癒骨髓增殖性腫瘤。
文：JST客觀日本編輯部翻譯整理
