科學研究 - 用細胞風化作用抑制癌變，有望開發新療法

日本岐阜大學醫學部整形外科的助教河村真吾與東京大學醫科學研究所的特任研究員伊藤謙治和山田泰廣教授等人組成的研究小組，透過個體水平明確了細胞風化作用在抑制癌變方面的重要性。另外還發現，因細胞和組織而異的表觀基因體，尤其是增味劑區域的差異，是細胞風化作用及腫瘤形成存在差異的終極因數。

人們已經知道，基因突變在癌變中起着重要作用，但對基因突變以外的其他因素的重要性並不十分清楚。此次的研究透過詳細調查培育的嵌合體小鼠組織發現，即使存在基因突變，很多組織也未形成腫瘤。另外研究人員還發現，細胞風化作用與抑制嵌合體小鼠的腫瘤形成有關。這表明，開發誘導癌細胞表觀基因體的細胞風化作用，有望開發出抑制癌變的癌症新療法。

研究結果

1．利用源自透明細胞肉瘤（Clear Cell Sarcoma : CCS）的iPS細胞（CCS-iPSCs）成功培育嵌合體小鼠

本次研究使用了來自CCS細胞系的iPS細胞（CCS-iPSCs）。透過將CCS-iPSCs移植到小鼠的囊胚中，成功培育了嵌合體小鼠，培育的小鼠發生CCS基因突變（DNA序列異常），且全身擁有可以依賴藥物誘導作爲CCS驅動基因的融合基因（EWS/ATF1融合基因）表達的細胞。透過讓該嵌合體小鼠服用藥物，重新誘導EWS/ATF1融合基因表現發現，雖然其全身各個組織都表達了EWS/ATF1，但只有皮下組織形成了腫瘤。這表明，不僅是基因突變，因細胞和組織而異的表觀基因體（基因序列的使用方式）也在癌變中發揮了重要作用。

圖1：利用CCS-iPSCs成功培育嵌合體小鼠

2．在利用CCS-iPSCs培育的嵌合體小鼠活體內發現，很多未觀察到腫瘤的組織中發生了細胞風化作用

近年來的研究表明，細胞風化作用可能發揮了抑制癌症的作用，因此，研究小組此次着眼於作爲細胞風化作用標誌物而聞名的基因羣（p21、p53）的表達。結果發現，很多沒有形成腫瘤的組織中都表達了這些與細胞風化作用有關的基因羣，而且細胞也停止繁殖，發生了細胞風化作用。另一方面，形成腫瘤的皮下組織未發生細胞風化作用，快速誘導了細胞的活躍繁殖。

圖2：在培育的嵌合體小鼠活體內，很多未觀察到腫瘤的組織發生了細胞風化作用。

3．明確細胞風化作用抑制腫瘤的分子基礎

爲查明雖然與癌細胞具有相同的基因突變，但誘導了細胞風化作用並使細胞停止繁殖的機制，研究小組利用與CCS具有相同基因突變的嵌合體小鼠胎兒的纖維母細胞，實施了大規模的表觀基因體解析。結果發現，在纖維母細胞中，對基因表現至關重要的增味劑區域與原始癌細胞CCS大不相同。而且，透過人爲改變CCS細胞系中存在的特定增味劑區域，可以在CCS癌細胞中誘導細胞風化作用，並抑制細胞繁殖。以上結果表明，透過控制癌細胞的表觀基因體狀態，誘導細胞風化作用，有望開發出新的癌症冶癒方法。