以日本慶應義塾大學醫學部生理學教室的教授岡野榮之和準訪問研究員中村真理，以及該校綜合醫科學研究中心的特任講師鹽澤誠司等人爲中心組成的研究小組，利用家族性額顳葉變性（frontotemporal lobar degeneration， 以下簡稱FTLD）患者的細胞培養出了iPS細胞，透過使其分化爲神經細胞，搞清楚了這種病症的部分機制。
本研究着眼於家族性額顳葉變性的致病基因之一微管結合蛋白Tau（以下簡稱MAPT）基因的R406W突變（以下簡稱Tau R406W突變）。攜帶該突變基因時會出現與阿茲海默症（癡呆症）非常相似的病徵。
作爲比較物件，研究小組透過基因編輯技術確立了將Tau R406W基因突變修正爲正常型的細胞系，以及雙側基因均攜帶Tau R406W突變的細胞系。另外還利用各iPS細胞製作了與大腦類似的組織（神經細胞）腦「類器官」，透過進行比較，驗證了Tau R406W突變造成的神經細胞異常。
實驗發現，在攜帶Tau R406W突變的iPS細胞源神經細胞中，Tau蛋白出現磷酸化，且局部存在異常，另外還觀察到了神經軸突變性等。此外應答，這些表型可以透過微管穩定劑抑制。衆所周知，Tau蛋白與阿茲海默症等多種神經退行性疾病有關，此次發現的機制有望成爲新的病理模式，用來開發能有效抑制這些異常的微管穩定劑等新型冶癒藥物。
FTLD是老年期隨着大腦額葉和顳葉的神經細胞死亡而引起的癡呆症之一。阿茲海默症主要表現爲記憶障礙，而FTLD的特徵是會引起性格變化和行為異常等。無論哪種癡呆症，在病理學上都出現了Tau蛋白的異常積累，被認爲與疾病發病有關，不過一直不清楚詳細的機制。
在家族性FTLD中，編碼該Tau蛋白的MAPT基因有時會發生基因突變，此前已報告過各種突變，已知攜帶名爲Tau R406W的氨基酸突變時，會出現與阿茲海默症非常相似的病徵。
本研究培養了僅MAPT基因單側攜帶Tau R406W突變的患者的iPS細胞（雜合突變型）。作爲比較物件，還培養了不攜帶突變的人源iPS細胞（健康人）、利用基因編輯技術修正了雜合突變型患者的突變基因的iPS細胞（突變修正型），以及雙側基因均攜帶Tau R406W突變的iPS細胞（純合突變型）。研究小組利用這些iPS細胞分別製作了與大腦相似的組織——腦「類器官」，並詳細分析了其神經細胞。
分析發現，在Tau R406W突變神經細胞中，①Tau蛋白變成異常的低磷酸化狀態；②與不攜帶Tau R406W突變的對照組相比，Tau蛋白片段增加；③Tau蛋白的片段是被蛋白質裂解酶——鈣蛋白酶裂解的。
另外，正常情況下Tau蛋白存在於神經細胞的軸突部分，但在攜帶該突變的患者的iPS細胞源神經細胞中，細胞體及樹狀突起中存在的Tau蛋白的比例增加。此外還應答，在攜帶Tau R406W突變的神經細胞中，軸突被切碎（圖1），胞器之一的粒線體的運輸發生異常。粒線體運輸異常的情況在添加微管穩定劑後恢復正常，因此這種情況被認爲是由微管的不穩定造成的。
【圖1】紅色染色部分爲軸突
根據此次的研究結果可以認爲，神經細胞的Tau蛋白異常和粒線體運輸異常是攜帶Tau R406W突變的FTLD的部分病症。
本研究明確了編碼Tau蛋白的MAPT基因中發生Tau R406W突變的神經細胞出現的異常（圖2）。已知Tau蛋白異常與阿茲海默症等多種神經退行性疾病有關。此次的研究成果有望用來開發冶癒Tau蛋白引起的疾病的藥物和抑制疾病隊形變換的藥物。
【圖2】編碼Tau蛋白的MAPT基因中攜帶Tau R406W突變的神經細胞發生的異常
相關研究成果已於2019年9月19日發佈在國際幹細胞研究學會（ISSCR）的官方期刊《Stem Cell Reports》的網路版上。
論文題目：Pathological progression induced by the frontotemporal dementia-associated R406W tau mutation in patient-derived iPSCs
文：JST客觀日本編輯部翻譯整理
