東京醫科齒大學統合研究機構的武部貴則教授的研究團隊與美國辛辛那提兒童醫院共同研究，利用人工誘導多功能幹細胞（iPS細胞）世界上首次培育出具有功能性的人肝臟、膽管、胰腺一體的小型器官羣（圖1）[1]。同時，體外重現了先天遺傳性多器官發育不良的疾病。不論在基礎研究、新藥研發，還是器官移植，該成果都具有廣闊的應用前景。該研究成果已經線上發表於2019年9月26日的《Nature》上[文獻1]。
圖1 本實驗發生示意圖
（從内向外表示培育發生程序，藍色：前腸；青色：中後腸；黃色：胰臟；綠色：膽管；紅色：肝臟）
人體從最開始的一個受精卵細胞開始，最終分化成成百上千不同種類的數十兆細胞，構成了不同的器官組織。近年，體外模仿發育學的生物學程序，利用幹細胞培育特定器官的研究愈演愈熱。日本在iPS細胞用於再生醫療的基礎和臨牀研究方面也碩果頻出。視網膜和眼角膜等的臨牀試驗都已經取得令人欣喜的結果。橫濱市立大學大學院醫學研究科臟器再生醫學教授谷口英樹帶領的團隊，也正在積極推進「向重症肝病嬰兒移植iPS細胞由來肝芽」的臨牀研究[2]。但到此前都只是基於iPS細胞轉化的功能細胞羣或者單個器官組織，涉及多器官的疾病仍是難點。
當下全日本最年輕的現任教授--武部貴則（圖2），近五年間已經利用iPS細胞培育出各種迷你器官。2013年和其指導教授谷口英樹教授世界上首次利用iPS細胞培育出具有功能性迷你肝臟；2015年，和埼玉大學副教授吉川洋實等一起，研究出人工製造肝臟、腎臟、胰臟、肺、心臟等器官立體原基的通用的培育方法; 2017年6月，成功闡明利用iPS 細胞培育人體肝芽(IPSC Liver Buds)的複雜機制（Nature 499(7459):481-4, 2013、Cell Stem Cell, 16(5):556-65, 2015、Cell Reports 21, 2661–2670, 2017、Cell Metabolism 30(2):374-384, 2019）[3]。
圖2 東京醫科齒科大學教授武部貴則
正常人體的肝臟、膽管、胰臟都是由受精後8周左右出現的前腸和中腸發育而來。本次研究團隊模仿人體胚胎内器官的發生，首先將iPS細胞培養分化爲發生學上稱爲「前腸」和「中腸」器官的細胞，然後在一定條件下混合培育出了5毫米大小的肝臟、膽管、胰臟一體化多器官（圖3）。
圖3 培養60天后的迷你器官羣 （左：實體顯微鏡的觀察結果；右：螢光顯微鏡的觀察結果，藉助不同標記物，紅色和淡藍色爲肝臟和膽管，黃色是胰腺，綠色爲腸）
膽管閉塞、肝硬化等疾病都同時涉及到了肝臟、膽管、胰臟多個器官，患者衆多。利用本次研究成果，即可重現上述多類疾病，深入探討疾病的發生機制以及研發相應的冶癒新藥。由於很多疾病屬於遺傳或系統性病灶，單器官移植往往僅能維持一定時間。如果同時移植整個器官羣，則有望一次手術維持數十年的生物功能。
武部貴則教授稱，目前想培養出滿足移植需求的1釐米大小器官羣還有一定難度，但會力爭在五到十年内開展臨牀研究。另外，由血管、腎臟、尿管、膀胱等組成的腎部排泄系統、由氣道、肺泡、微血管等組成的肺部呼吸系統、由腦、脊髓、末梢神經組成的神經系統等器官羣，都可以利用相同的技術思路來實施。
文：JST客觀日本編輯部
圖/照片除特別註釋外均取自日文新聞發佈稿
參考文獻：
Hiroyuki Koike, Kentaro Iwasawa, Rie Ouchi, Mari Maezawa, Kirsten Giesbrecht, Norikazu Saiki, Autumn Ferguson, Masaki Kimura, Wendy Thompson, James M. Wells, Aaron M. Zorn & Takanori Takebe. Modelling human hepato-biliary-pancreatic organogenesis from the foregut–midgut boundary. Nature.
相關鏈結：
1. 東京醫科齒科大學官網新聞稿
2. 【日本iPS細胞研究報告(廿六)】橫濱市大篇：肝芽移植臨牀申請
3. 【日本iPS細胞研究報告(三)】橫濱市立大學篇：用iPS細胞培育肝腸腎肺心等臟器
