日本築波大學醫學醫療系的川口敦史副教授、Sangjoon Lee研究員和永田恭介校長等的研究團隊，與該校醫學醫療系野口雅之教授、德國弗萊堡大學的Peter Staeheli教授及Martin Schwemmle教授等合作研究，確定MxA蛋白是電腦病毒傳染的感受分子，能夠調控呼吸呼吸道上皮組織的獨特性發炎反應的發生感受。
呼吸道上皮組織，不只是將活體內和體外隔開的物理可用能屏障，還負有率先感知電腦病毒傳染並起動引擎體防禦反應的職責。不過，此前一直不清楚呼吸呼吸道上皮組織對電腦病毒傳染的識別機制。此次，研究團隊探索了呼吸道上皮細胞上識別流感病毒傳染的獨特性感受感受分子。團隊發現MxA蛋白能識別電腦病毒蛋白，調控發炎細胞介素（IL-1β）的產生，在傳染初期即起動引擎體防禦反應。本項研究成果也解釋了新型流感病毒的出現機制，傳染性強化的新電腦病毒透過突變獲得了對MxA的耐性逃逸。
相關研究成果已於2019年10月25日在《Science Immunology》上公開發表。
＜研究背景＞
流感病毒傳染侵入身體的第一步就是傳染呼吸呼吸道上皮細胞。對此，呼吸道上皮細胞不僅發揮物理可用能屏障的作用，還透過發炎細胞介素誘使巨噬細胞和嗜中性球遷徙吞噬電腦病毒並將其分解，在傳染初期引發生物防禦反應（發炎反應，圖1）。要產生對流感病毒傳染應答的發炎細胞介素IL-1β，必須先激活炎性小體（inflammasome）化合物。此前已在免疫細胞中確定多種與炎性小體化合物的活性化有關的病原體感受器分子，但這些分子均未在呼吸道上皮細胞中表達，呼吸道上皮細胞中的病原體感受器始終不清楚。
圖1：電腦病毒傳染的發炎反應
＜研究内容與成果＞
本研究利用基於shRNA庫的RNA干擾法，製作了基因剔除的人源呼吸道上皮細胞系。以針對流感病毒傳染的發炎反應爲指標，探索了與發炎小體復合體的活性化有關的基因，最終確定了MxA蛋白。研究發現，MxA透過識別電腦病毒核蛋白，促進炎性小體化合物的形成。
常用的實驗小鼠，Mx基因由於缺失外顯子（基因的鹼基序列中能翻譯成蛋白質的部分）所以不表達。研究團隊利用導入了Mx基因的轉基因小鼠（Mx小鼠）作爲實驗模式，分析了其對流感病毒傳染的反應。透過與普通實驗小鼠比對，發現Mx小鼠在傳染初期即可誘發發炎反應。另外應答，即使傳染會讓普通小鼠致死的電腦病毒量，Mx小鼠也能存活下來，而且Casp1作爲抗傳染炎性小體化合物的活性中心不可或缺（圖2）。因此，MxA被認爲透過激活炎性小體化合物來抑制電腦病毒傳染。此外發現，1918年放大的西班牙大流感和2009年的禽流感pdmH1N1電腦病毒等的核蛋白已獲得針對MxA的耐性突變，透過這種突變逃避MxA引起的發炎反應，從而能夠順利傳染人類。
圖2：傳染流感病毒的Mx小鼠的生存率
Mx小鼠具有Caspase-1（Casp1）依賴性抗傳染性。hMx-Tg：導入人源Mx的小鼠，Non-Tg：普通小鼠，Casp1/11-/-hMx-Tg：缺少Casp1的人源Mx小鼠，Casp1/11-/-：缺少Casp1的小鼠。
＜未來展望＞
研究發現，MxA對流感病毒以外的病原體也能發揮感受器的作用。期待透過今後的研究，能查清MxA識別其他各種病原體的機制。另外，流感病毒傳染如果過度誘導發炎反應會引發支氣管炎、肺炎和發熱等全身病徵。瞭解呼吸道上皮細胞觸發連鎖發炎反應的機制，是研究電腦病毒傳染發病機制重大成果，期待該成果今後能進一步得到應用。
＜論文資訊＞
題目：「Influenza restriction factor MxA functions as inflammasome sensor in the respiratory epithelium」
期刊：《Science Immunology》
DOI：10.1126/sciimmunol.aau4643
文：JST客觀日本編輯部翻譯整理
