日本慶應義塾大學醫學部内科學的藤井健太郎研究員和伊藤裕教授，與內分泌空間時間醫學捐贈講座的宮下和季特聘副教授及醫學部醫化學的久保亞紀子助教等人組成的研究團隊，透過小鼠實驗應答降尿酸藥物非布索坦可透過促進腎小管細胞的ATP重新合成來抑制腎傷害的惡化進程。
1．研究背景及概要
腎臟利用細胞能量來源ATP（三磷酸腺），從尿液中重新吸收身體所需的電解質和水分，從而使體內環境保持恆定。一旦糖尿病和腎炎等引起腎耗竭，造成腎功能下降，則終身需要進行透析。近年來，全球的透析患者持續增加（Li et al., Nat Rev Nephrol., 2017），開發抑制腎功能耗竭的新療法被視爲内科學的緊迫課題。
如果暫時性腎血流減量引起的急性腎傷害（AKI）反復發生，就會隊形變換成腎功能永久降低的慢性腎病（CKD）。雖然目前這種現象備受關注，但關於腎傷害的發生機制還存在很多不清楚的地方，基於CKD病因的療法開發也始終沒有進展。
此次的研究方法——質譜成像法是一種能使分子量在1,000以下的低分子代謝產物實施視覺化的成像方法，免疫染色等以往的方法無法實施視覺化。該方法的基礎技術由日本開發，並曾獲諾貝爾化學獎（Tanaka et al., Rapid Commun. Mass Spectrom.,1988）。
研究團隊利用腎動脈夾暫時阻斷腎血流建立小鼠急性缺血性腎臟模式，沿時間軸解析了ATP等腺苷酸代謝產物在臟器内的分佈。
結果顯示，短暫缺血10分鐘後，腎皮質的ATP會急劇減量80％，腎功能降低。即使恢復血流24小時後，ATP仍持續減量，沒能恢復到原來的水平。
ATP等腺苷酸會透過肝臟和腎臟分解轉化爲尿酸，然後透過尿液排泄出去。尿酸值升高會引起痛風和慢性腎病（CKD），血清尿酸值達到8mg/dl以上就建議服用降尿酸藥物。非布索坦是2011年上市的降尿酸藥物，能抑制黃嘌呤氧化酶（爲腺苷酸分解成尿酸路徑上的關鍵酶）從而降低尿酸的產生。
此次，研究團隊認爲，既然非布索坦能抑制ATP的分解路徑，那麼也可能會緩解血流不足引起的ATP降低。因此對用腎動脈夾阻斷腎臟血流10分鐘的小鼠施用非布索坦，研究了對腎功能的影響。
血流恢復後持續施用非布索坦，並利用質譜成像法進行解析，觀察到在ATP分解成尿酸路徑上的次黃嘌呤出現累積。同時，腎皮質的ATP也明顯增加（圖1），推測是次黃嘌呤重新合成腺苷酸（ATP、ADP、AMP）反應所致。
圖1 利用質譜成像法解析缺血10分鐘再灌注24小時後的腎臟ATP水平變化
利用腎動脈夾阻斷血流10分鐘後，腎皮質的ATP減量80％，腎功能降低（圖正中）。恢復血流後持續施用黃嘌呤氧化酶抑制劑——非布索坦，透過重新合成腺苷酸促進了ATP恢復，改善了腎功能（圖下側）。
另外，研究團隊用腎小管細胞做了反向驗證。當抑制腺苷酸（ATP、ADP、AMP）合成路徑上次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核糖基轉移酶1（HRPT1）後，非布索坦促進ATP恢復的效用消失。
以上結果表明，非布索坦透過重新合成腺苷酸來緩解血流不足引起的ATP水平降低，從而發揮保存腎臟的效果。
2．研究成果和意義以及未來展望
此次研究揭示，血流不足伴生的ATP持續降低最終導致腎傷害。這表明腎耗竭惡化是由代謝變化引起的，控制細胞代謝可能會成爲冶癒腎耗竭的新方向。
非布索坦透過抑制次黃嘌呤的分解，並激活透過次黃嘌呤重新合成ATP的代償性合成途徑來抑制腎傷害。今後將驗證非布索坦透過促進腺苷酸重新合成實施腎臟保存的效果在人身上是否也有效。
相關研究成果已於11月14日發表在《JCI Insight》上。
論文資訊
英文題目：Xanthine oxidase inhibitor ameliorates postischemic renal injury in mice by promoting resynthesis of adenine nucleotides.
發表期刊：《JCI Insight》
DOI：10.1172/jci.insight.124816.
文：JST客觀日本編輯部翻譯整理
