帕金森症（PD）是一種會引起多巴胺神經衰退的進行性疑難症，日本目前約有15～20萬名患者。目前雖有補充多巴胺等的對症療法，但預防發病或者抑制病情惡化的根治性療法卻不存在。在PD診斷出來時，多巴胺神經細胞就已經減量了50％左右。因此，亟需開發針對發病前（前驅期）的早期診斷法和新療法。對診斷和新藥開發極爲重要的如實再現這種前驅狀態的動物模式，也隨之備受期待。
日本京都大學研究生院醫學研究科臨牀神經學的特聘助教生野真嗣和特聘副教授山門穗高等組成的研究團隊，與築波大學、順天堂大學和京都府立醫科大學合作，成功培養出了PD前驅期的動物模式。α突觸核蛋白異常累積是被認爲是PD的重要致病終極因數，因此研究團體製作了原位過量表達α突觸核蛋白的轉基因小鼠。團隊觀察發現除嗅覺下降和睡眠異常（快速眼動期睡眠行為障礙）等PD前驅病徵外，還存在多巴胺神經細胞減量的現象。該小鼠模式有望用於預防PD發病和抑制病情進展的新藥研發，另外還可用來發現PD發病前或超早期冶癒的分子靶點。
圖：再現帕金森症發病前驅期的小鼠模式
研究方法與結果
該研究團隊着眼於α突觸核蛋白（αS），αS是PD標誌性病理特徵——路易（Lewy）小體的蛋白質聚集物的最主要組成成分。研究發現，αS的基因突變和克隆引起的家族性PD與整體佔比較高的散發性PD的病徵和病理特徵非常相似。此外還發現，攜帶αS表達量增加的基因型的人更容易患PD。這些結果表明，αS增加在PD發病中發揮着非常重要的作用。
在本次研究中，京都大學研究生院醫學研究科的研究團隊與築波大學、順天堂大學和京都府立醫科大學共同建立並分析了αS 1.5倍左右過量原位表達的轉基因小鼠，作爲類比因αS基因突變和克隆引起的目前與散發性PD最接近的家族性PD的小鼠模式。這種小鼠雖然不存在動作遲緩等明顯的帕金森病徵，但出現了嗅覺異常和快速眼動期睡眠行為障礙等PD前驅病徵，並在腦幹和嗅球發現了被認爲與這些前驅病徵有關的αS異常積累。而且高齡小鼠開始出現輕度的多巴胺神經變性，所以認爲是忠實再現了PD前驅狀態的。
影響及未來展望
PD疾病修飾藥（Disease-modifying drug）的研發存在一個問題，就是雖然在模式動物上具有一定的效果，但一旦進入臨牀試驗則幾乎沒有效果。有觀點指出，終極因數之一是沒有使用真實反映PD病症的動物模式；也有人認爲，應該以更早期的PD患者爲冶癒研究物件。從這些角度來看，可以說此次建立的小鼠模式特別適合用於針對PD發病前或超早期疾病修飾療法的開發。此外，透過詳細解析該小鼠模式，有望透過檢測發病前的狀態，尤其是分子和神經廻路水平的異常，來發現新的冶癒靶標。
相關成果已於2019年12月9日發表在英國國際學術期刊《Brain》的網路版上。
發表論文
■論文名稱：α-synuclein BAC transgenic mice exhibited RBD-like behavior and hyposmia: A prodromal Parkinson’s disease model.
期刊：《Brain》
DOI：10.1093/brain/awz380
文：JST客觀日本編輯部翻譯整理
