科學研究 - 東京大學開發的新型埃博拉疫苗，將開始I期臨牀試驗

東京大學四柳宏教授等在東京大學醫科學研究所附屬醫院對有望預防埃博拉出血熱的「iEvac-Z」疫苗正式開始實施一期臨牀試驗，從2019年12月開始招募成年男性義工。

2014年～2016年期間，在西非放大的埃博拉出血熱共造成28,639人傳染，其中11,316人死亡。當前剛果民主共和國正在發生埃博拉疫情，截至報導前已造成3,228人傳染，其中2,157人死亡。因此，確立預防和冶癒埃博拉出血熱的方法成爲首要課題。

東京大學醫科學研究所的河岡義裕教授等人此前應答，將藥物滅活後的基因缺失突變埃博拉電腦病毒作爲疫苗接種猴子，成功預防傳染野生型埃博拉電腦病毒。本試驗使用的試驗疫苗iEvac-Z即是以上述突變埃博拉電腦病毒爲基礎，由美國威斯康星大學的Waisman Biomanufacturing按照藥物生產質量管理規範（GMP）製造的。這種疫苗在國内外均未有應用於人體的案例，本次是首次人體試驗（First in Human）。

研究背景

埃博拉出血熱是埃博拉電腦病毒傳染引起的急性發熱性疾病，伴有突然發熱、全身疼痛和乏力等多種病徵。埃博拉電腦病毒具有高致病性，一些亞型的致死率達到50～90％。

埃博拉出血熱1976年在蘇丹和剛果民主共和國（舊稱扎伊爾）首次報導後，陸續在非洲各地發生，並放大多次大規模疫情。據報告，2014～2016年在西非放大的埃博拉出血熱共造成28,639人傳染，其中11,316人死亡。之後疫情報告不斷，2018年剛果民主共和國宣佈埃博拉出血熱放大，截至2019年10月疫情仍在蔓延。據報告，此次新疫情共計已令3,228人傳染，其中2,157人死亡（截至2019年10月18日）。

目前還沒有針對埃博拉出血熱的有效冶癒方法，疫苗也尚未實用化，不過海外也正在加緊開發各種類型的疫苗。其中2款疫苗在WHO的主導下於西非疫情放大時實施了臨牀試驗。第一款接種了500人並應答了效果，但由於製造疫苗需要大量電腦病毒，提高製造效率成爲主要挑戰。第二款則達到近1萬人的規模，雖然有效性得以應答，但有80人出現嚴重的副作用，其中2人確定是直接由接種疫苗所致。因此，今後安全還需要謹慎驗證（注：後者於11月中旬透過了歐洲共同體的審批）。

如上所述，出於對上述2種疫苗生產通量或安全方面的擔憂，更高製造效率、更高安全的新一代疫苗開發備受期待。

研究内容

東京大學醫科學研究所傳染與免疫部門電腦病毒傳染領域的河岡義裕教授的研究室與美國威斯康星大學合作，爲開發安全有效的埃博拉疫苗，將埃博拉電腦病毒繁殖所必須的VP30電腦病毒蛋白的編碼基因進行了缺失突變（埃博拉ΔVP30電腦病毒）。這種電腦病毒不會在普通細胞中繁殖，但卻能在表達VP30蛋白的人工細胞中進行有效增殖（圖）。由於埃博拉ΔVP30電腦病毒只能在表達VP30蛋白的人工細胞中繁殖，因此有望實施高安全。而且該電腦病毒幾乎擁有野生型所有電腦病毒蛋白，所有與其他疫苗相比有效性被認爲更高。研究團隊將滅活的埃博拉ΔVP30電腦病毒作爲疫苗接種猴子後，再傳染致死量的野生型埃博拉電腦病毒，最終免疫羣組的猴子全部存活下來（Marzi et al. Science 2015）。以上結果表明，滅活的埃博拉ΔVP30電腦病毒有望成爲高安全和有效性的埃博拉疫苗。

圖：埃博拉ΔVP30電腦病毒的培養

埃博拉電腦病毒自身基因編碼的轉錄激活因子VP30是埃博拉電腦病毒繁殖所必需的蛋白質。埃博拉ΔVP30電腦病毒是人工基因操作後使VP30發生缺失突變的基因重組電腦病毒。這種工程電腦病毒不會在普通細胞中繁殖，但在能表達VP30蛋白的人工細胞中得以高效生產。

iEvac-Z疫苗是上述埃博拉ΔVP30工程電腦病毒在表達VP30蛋白的人工細胞中繁殖後，再利用β-丙內酯進行滅活，然後才被用於此次臨牀試驗。已經應答，β-丙內酯在疫苗的製造程序中可被全部去除，不會殘留在最終的試驗藥物中。另外，實驗證明β-丙內酯處理後的埃博拉ΔVP30電腦病毒徹底失落了傳染能力，因此該疫苗的安全非常高。

iEvac-Z是在美國威斯康星大學的Waisman Biomanufacturing遵照藥物生產質量管理規範（GMP）生產的。經日本城野諮詢公司的城野洋一郎博士（日本疫苗學會理事）應答，該製劑的生產標準符合日本臨牀試驗藥物的GMP標準。

該製劑是在厚生勞動省和AMED（針對新興和再興傳染病的創新藥物等開發推進研究事業）的支援下，由東京大學醫科學研究所開發的。河岡教授等此前透過猴子模式驗證了在美國威斯康星大學製造的iEvac-Z疫苗的有效性和安全（臨牀前試驗）。此次研究團隊將與轉化研究與臨牀試驗中心合作，在東京大學醫科學研究所附屬醫院用iEvac-Z實施人體臨牀試驗。截至目前，該製劑在國内外均沒有應用於人體，此次爲首次人體試驗。