科學研究 - 東京大學開發的新型埃博拉疫苗，將開始I期臨床試驗

東京大學四柳宏教授等在東京大學醫科學研究所附屬醫院對有望預防埃博拉出血熱的「iEvac-Z」疫苗正式開始實施一期臨床試驗，從2019年12月開始招募成年男性志願者。

2014年～2016年期間，在西非放大的埃博拉出血熱共造成28,639人感染，其中11,316人死亡。當前剛果民主共和國正在發生埃博拉疫情，截至報導前已造成3,228人感染，其中2,157人死亡。因此，確立預防和治療埃博拉出血熱的方法成為首要課題。

東京大學醫科學研究所的河岡義裕教授等人此前確認，將藥物滅活後的基因缺失突變埃博拉病毒作為疫苗接種猴子，成功預防感染野生型埃博拉病毒。本試驗使用的試驗疫苗iEvac-Z即是以上述突變埃博拉病毒為基礎，由美國威斯康星大學的Waisman Biomanufacturing按照藥品生產質量管理規範（GMP）製造的。這種疫苗在國内外均未有應用於人體的案例，本次是首次人體試驗（First in Human）。

研究背景

埃博拉出血熱是埃博拉病毒感染引起的急性發熱性疾病，伴有突然發熱、全身疼痛和乏力等多種症狀。埃博拉病毒具有高致病性，一些亞型的致死率達到50～90％。

埃博拉出血熱1976年在蘇丹和剛果民主共和國（舊稱扎伊爾）首次報導後，陸續在非洲各地發生，並放大多次大規模疫情。據報告，2014～2016年在西非放大的埃博拉出血熱共造成28,639人感染，其中11,316人死亡。之後疫情報告不斷，2018年剛果民主共和國宣佈埃博拉出血熱放大，截至2019年10月疫情仍在蔓延。據報告，此次新疫情共計已令3,228人感染，其中2,157人死亡（截至2019年10月18日）。

目前還沒有針對埃博拉出血熱的有效治療方法，疫苗也尚未實用化，不過海外也正在加緊開發各種類型的疫苗。其中2款疫苗在WHO的主導下於西非疫情放大時實施了臨床試驗。第一款接種了500人並確認了效果，但由於製造疫苗需要大量病毒，提高製造效率成為主要挑戰。第二款則達到近1萬人的規模，雖然有效性得以確認，但有80人出現嚴重的副作用，其中2人確定是直接由接種疫苗所致。因此，今後安全性還需要謹慎驗證（注：後者於11月中旬通過了歐盟的審批）。

如上所述，出於對上述2種疫苗生產通量或安全性方面的擔憂，更高製造效率、更高安全性的新一代疫苗開發備受期待。

研究内容

東京大學醫科學研究所感染與免疫部門病毒感染領域的河岡義裕教授的研究室與美國威斯康星大學合作，為開發安全有效的埃博拉疫苗，將埃博拉病毒繁殖所必須的VP30病毒蛋白的編碼基因進行了缺失突變（埃博拉ΔVP30病毒）。這種病毒不會在普通細胞中繁殖，但卻能在表達VP30蛋白的人工細胞中進行有效增殖（圖）。由於埃博拉ΔVP30病毒只能在表達VP30蛋白的人工細胞中繁殖，因此有望實現高安全性。而且該病毒幾乎擁有野生型所有病毒蛋白，所有與其他疫苗相比有效性被認為更高。研究團隊將滅活的埃博拉ΔVP30病毒作為疫苗接種猴子後，再感染致死量的野生型埃博拉病毒，最終免疫群組的猴子全部存活下來（Marzi et al. Science 2015）。以上結果表明，滅活的埃博拉ΔVP30病毒有望成為高安全性和有效性的埃博拉疫苗。

圖：埃博拉ΔVP30病毒的培養

埃博拉病毒自身基因編碼的轉錄激活因子VP30是埃博拉病毒繁殖所必需的蛋白質。埃博拉ΔVP30病毒是人工基因操作後使VP30發生缺失突變的基因重組病毒。這種工程病毒不會在普通細胞中繁殖，但在能表達VP30蛋白的人工細胞中得以高效生產。

iEvac-Z疫苗是上述埃博拉ΔVP30工程病毒在表達VP30蛋白的人工細胞中繁殖後，再利用β-丙內酯進行滅活，然後才被用於此次臨床試驗。已經確認，β-丙內酯在疫苗的製造過程中可被全部去除，不會殘留在最終的試驗藥物中。另外，實驗證明β-丙內酯處理後的埃博拉ΔVP30病毒徹底失落了感染能力，因此該疫苗的安全性非常高。

iEvac-Z是在美國威斯康星大學的Waisman Biomanufacturing遵照藥品生產質量管理規範（GMP）生產的。經日本城野諮詢公司的城野洋一郎博士（日本疫苗學會理事）確認，該製劑的生產標準符合日本臨床試驗藥物的GMP標準。

該製劑是在厚生勞動省和AMED（針對新興和再興傳染病的創新藥品等開發推進研究事業）的支援下，由東京大學醫科學研究所開發的。河岡教授等此前通過猴子模型驗證了在美國威斯康星大學製造的iEvac-Z疫苗的有效性和安全性（臨床前試驗）。此次研究團隊將與轉化研究與臨床試驗中心合作，在東京大學醫科學研究所附屬醫院用iEvac-Z實施人體臨床試驗。截至目前，該製劑在國内外均沒有應用於人體，此次為首次人體試驗。