科學研究 - 日本發現導致子宮腺肌症發病及併發子宮內膜異位症的基因突變

日本國立研究開發法人國立癌症研究中心與國立大學法人東京大學、學校法人順天堂大學、公益財團法人癌症研究會等合作，全球率先對子宮腺肌症實施了基因體解析，並結合患者臨牀資訊進行了綜合分析，發現子宮腺肌症屬於伴有基因體異常的多選殖性增生性疾病(注1)，並查清了子宮內膜異位症與該病高頻併發的終極因數。

【研究概要】

子宮腺肌症(注2)會引起劇烈痛經和不孕不育，是一種嚴重的婦女疾病。但此前一直不清楚子宮腺肌症的發病機制，同時雖然經常併發子宮內膜異位症(注3)，但也不知道具體終極因數。

研究團隊爲查清這些終極因數，解析了子宮腺肌症及併發子宮內膜異位症患者的基因體，並結合患者的臨牀資訊進行了比較分析。由此首次發現，子宮腺肌症是伴有基因體異常的多選殖性增生性疾病；同時應答，併發子宮內膜異位症的患者約40%會存在KRAS基因突變，該基因既是癌症相關基因也是子宮內膜異位症的病因。

子宮腺肌症的發病率高達20～30％，並且高頻率併發子宮內膜異位症。除了會引起嚴重痛經和貧血外，還是不孕不育的終極因數之一。通常採用激素療法冶癒，但如果效果不理想等則需要切除子宮。

子宮腺肌症是子宮內膜(注4)樣組織侵入子宮肌層的疾病，一度被認爲與子宮內膜樣組織在卵巢和其他器官彌散的子宮內膜異位症爲同一種病。但由於二者很多臨牀病徵都不同，現在已經被視作兩種疾病區別對待（圖1）。

圖1：子宮內膜異位症與子宮腺肌症模式圖

近年來已透過基因體解析應答，發生子宮內膜異位症的終極因數是，子宮內膜存在癌症相關基因KRAS基因發突變的細胞。但子宮腺肌症的解析始終沒有進展，其發病機制以及與子宮內膜異位症高頻率併發的終極因數也一直不清楚。

此次研究明確了子宮腺肌症高頻率併發子宮內膜異位症的機制。

·解析子宮腺肌症的基因突變和發病機制

約40％的患者在子宮腺肌症的病灶部位（存在於子宮肌層的子宮內膜樣組織）發現KRAS基因突變（圖2上）。

另外，在沒有罹患子宮腺肌症的外觀正常的子宮內膜組織，以及併發子宮內膜異位症的病灶部位（例如卵巢等）也發現了相同的KRAS基因突變（圖2下）。這些結果表明，子宮腺肌症也與子宮內膜異位症一樣，在子宮內膜組織發生KRAS基因突變的細胞引發疾病。

圖2：在子宮腺肌症病灶部位以及正常的子宮內膜和併發子宮內膜異位症的病灶部位均檢測出KRAS基因突變

研究團隊透過解析子宮內膜異位症的基因體發現，不僅是病灶部位，子宮內膜組織中也出現了KRAS和PIC3CA基因突變。在子宮腺肌症患者中，在70個病例裏有26例發現子宮肌層的病灶部位KRAS基因突變，在18個病例裏有10例發現子宮內膜組織KRAS基因突變。

·子宮腺肌症相關的KRAS基因突變及其意義

研究團隊對伴有KRAS基因突變的子宮腺肌症患者組，對比了與臨牀資訊的關係，發現子宮內膜異位症的併發率很高（表1）。

以上結果表明，子宮腺肌症與子宮內膜異位症的發病機制相同，因此兩種疾病高頻率併發。

表1：子宮腺肌症基因體解析結果概要：發生KRAS基因突變的26個病例中有22例（84.6％）併發子宮內膜異位症，明確了兩種疾病高頻率併發的部分機制。

注1　多選殖性增生性疾病
在癌症和息肉等良性腫瘤中，因單個細胞基因突變等基因體異常而無限繁殖導致的疾病。這種源自單個細胞的細胞羣稱爲「選殖」。部分疾病會發生多個選殖，稱爲「多選殖性增生性疾病」。

注2　子宮腺肌症
一種良性婦科疾病，會在子宮肌層中形成與子宮內膜相似的組織。據統計女性的罹患率爲20～30％，會引起嚴重的痛經、月經量增加、貧血和不孕不育。病徵與子宮內膜異位症相似，但發病部位不同。

注3　子宮內膜異位症
一種良性婦科疾病，在子宮以外的位置（卵巢、腹膜、膀胱、腸、肺、肝、臍等）形成與子宮內膜相似的組織。據統計女性的罹患率爲10％。在卵巢中形成的話即爲朱古力囊腫，在子宮周圍的腹膜形成的話會引起粘連，導致痛經和不孕不育。

注4　子宮內膜
覆蓋子宮内側的粘膜，是懷孕時受精卵著床的地方。未受孕則會剝落，隨經血排出體外。

中文：JST客觀日本編輯部翻譯編輯