日本理化學研究所（簡稱「理研」）的客座研究員井出政行、副組長大西哲生和組長吉川武男，與山陽小野田市立山口東京理科大學的教授木村英雄、福島縣立醫科大學的副教授國井泰人及東京大學的特聘教授廣川信隆等人組成的聯合研究團隊，發現大腦内產生的過量硫化氫與精神分裂症的病理有關。
此次研究，對以前熟知的「精神分裂症的神經發展疾患假說」，明確了相關基本分子和生物反應之一。關於精神病疾患的研究，以前一直將重點放在發炎反應上。而此次的研究結果表明，與之相反的生物反應——還原反應（包括促進硫化氫產生）可能對疾病更重要。
此次，聯合研究團隊利用精神分裂症關聯和非關聯小鼠品系，透過全面蛋白質組學解析發現，精神分裂症與生成硫化氫的一種酶——Mpst蛋白的增加有關。另外，人體樣本的解析資料也顯示，精神分裂症患者大腦内產生了過量的硫化氫。值得特別注意的是，患者死亡後大腦中MPST蛋白的表達水平與生前的臨牀病徵嚴重程度有關。毛髮中MPST基因的表達量有望作爲高靈敏的生物標誌物。另外，硫化氫持續過量產生的終極因數可能是大腦在發育程序中對發炎和氧化壓力的代償性反應，其機制根本在於表觀遺傳學變化。研究結果還表明，硫化氫過量產生會引起能量代謝減量和樹突棘密度降低等，這些都是會增加精神分裂症的風險。
此次的研究結果表明，若開發出抑制硫化氫產生酶的抑制劑，可能會改善部分精神分裂症患者的病徵。相關研究成果已於10月28日發佈在歐洲分子生物學機構的科學期刊《EMBO Molecular Medicine》的網路版上。
圖：硫化氫過量產生與精神分裂症發病和隊形變換的關係
研究方法與成果
包括精神分裂症在内的精神病疾患一般會出現名爲前脈衝抑制（PPI）的生理功能下降。小鼠也可以像人類一樣測定PPI，C3H/He（C3H）小鼠品系的PPI不良，C57BL/6（B6）小鼠品系則PPI良好。
聯合研究團隊將C3H小鼠作爲精神分裂症類似小鼠，B6小鼠視爲正常小鼠，透過蛋白質組學解析全面調查了二者的腦内蛋白。調查發現，C3H小鼠的大腦内大量表達稱爲「Mpst蛋白」的硫化氫產生酶（圖1A）。Mpst產生的硫化氫及其衍生分子H2Sn（n=2, 3），可以透過往蛋白質的半胱胺酸殘基中引入硫，生成多硫化物（圖1B）。研究也已應答，C3H小鼠大腦中的多硫化物含量實際上確實比B6小鼠的大腦多（圖1C）。
圖1：B6小鼠與C3H小鼠的蛋白質組學解析結果及硫的動態
A：白色箭頭指向硫化氫的產生酶之一Mpst蛋白。表徵與精神分裂症類似的C3H小鼠與B6小鼠相比，Mpst蛋白的表達量更高。Mpst蛋白的位置不同是因爲，B6和C3H的Mpst蛋白髮生了不影響功能的氨基酸置換。B6的虛線○表示，在C3H中Mpst的位置上在B6小鼠中不存在。
B：透過Mpst產生的硫化氫（H2S）及其衍生分子H2Sn在蛋白質半胱胺酸殘基（Cys）中添加硫（S），生成了S與蛋白質Cys連接的多硫化物。
C：C3H小鼠大腦内的多硫化物含量比B6小鼠高。
在精神分裂症患者死亡後的大腦中，硫化氫產生酶的MPST基因和CBS基因的轉錄水平高於健康個體（圖2A、B），MPST蛋白的量也增加（圖2C）。另外，Mpst蛋白的表達水平越高，患者生前的臨牀病徵越嚴重（圖2D）。在誘導爲iPS細胞後分化而來的神經幹細胞（神經球）中，精神分裂症患者由來的樣本CBS基因表現升高（圖2E、F）。這些結果表明，部分人類精神分裂症中硫化氫的產生增加。
圖2：人類精神分裂症樣本的硫代謝動態
A：在精神分裂症患者死亡後的大腦中，MPST基因表現比健康個體增加。
B：在精神分裂症患者死亡後的大腦中，CBS基因表現比健康個體增加。
C：在不同於A和B的其他精神分裂症患者死亡後的大腦中，MPST蛋白含量比健康個體增加。
D：Mpst蛋白的表達水平越高，患者生前的臨牀病徵越嚴重。
E：由iPS細胞分化而來的神經球的顯微鏡照片。
F：在源自E的精神分裂症患者的神經球中，CBS基因表現增加。
關於硫化氫生成系統強化的終極因數，與B6小鼠品系相比，C3H小鼠品系的Mpst基因表現增加。在C3H的基因體DNA中，作爲Mpst基因表觀遺傳變化之一的DNA甲基化強化，表明甲基化水平與基因表現量有關聯。另外，人類精神分裂症患者死亡後的大腦與健康個體相比，CBS基因表現增加。精神分裂症患者的基因體DNA與健康個體相比，CBS基因區域的DNA甲基化也增加，甲基化水平與基因表現量相關聯。
這種表觀遺傳學變化表明，硫化氫生成系統強化的終極因數可能發生在大腦發育程序中。硫化氫具備抗氧化能力，因此研究團隊解析了在大腦發育程序中施加氧化和發炎壓力的精神分裂症模式小鼠（poly I:C投用小鼠）。結果顯示，poly I:C投用母鼠誕下的幼鼠長大後，大腦中的各種抗氧化基因表現量升高，而且這些表達量與硫化氫產生酶的基因表現量有關。在死亡後的人類大腦中也觀察到了這種關聯性。
綜上所述，若在大腦發育程序中（人類爲胎兒期～圍產期），妊娠併發症及母體電腦病毒傳染等對大腦造成輕微侵襲（導致氧化和發炎壓力）時，作爲大腦因應氧化和發炎壓力的代償反應的一部分，會引起典型的抗氧化基因及硫化氫產生酶的基因表現強化（圖3）。
圖3：精神分裂症的發病和隊形變換與硫化物壓力（硫壓力）的關係
論文資訊
題目：Excess hydrogen sulfide and polysulfides production underlies a schizophrenia pathophysiology
期刊：EMBO Molecular Medicine
DOI：10.15252/emmm.201910695
文：JST客觀日本編輯部翻譯整理
