此前一直認爲與自體免疫性疾病類風溼性關節炎（RA）和發炎性疾病骨關節炎（OA）的發病息息相關的關節組織細胞是滑膜細胞，並就此的研究廣泛展開。雖然冶癒方法取得了進步，但難治病例依然存在，是一種難以根治的疾病。
日本北海道大學遺傳病控制研究所村上正晃教授領導的研究團隊着眼於此前沒太關注的軟骨細胞，提出了軟骨細胞透過發炎放大器參與RA和OA發病的假說，並展開研究。發炎放大器是指非免疫細胞中大量產生各種發炎性細胞介素、趨化因子及成長因子等的分子機制。發炎放大器會誘導局部免疫細胞浸潤，從而破壞活體內組織穩定狀態，引起慢性發炎。村上教授等人的研究團隊透過研究確定發炎放大器的相關基因，應答其與自體免疫性疾病等多種慢性發炎性疾病有關，並認爲有望將其作爲新的冶癒靶標。目前村上教授等就該研究已發表了多篇論文。
本次研究發現，在RA和OA的軟骨細胞中，發炎放大器被激活。另外，軟骨細胞中還應答表達已確定爲發炎放大器相關基因之一的TMEM147（Transmembrane protein147）。，同時首次應答該基因可正向調控發炎放大器的主要通路之一NF-κB通路。此外還成功證明，抗TMEM147抗體對關節炎模式可能具有冶癒效果。
該結果爲RA和OA冶癒指出了新的方向，有望成爲難頑固性RA和OA的突破口。
研究團隊從RA模式小鼠和RA患者，以及OA模式小鼠和OA患者活體內採集軟骨組織，透過免疫組織染色進行了評估。另外，還利用定量PCR法、RNA干擾法、免疫沉澱法和蛋白質記憶痕跡法等研究了軟骨細胞中的發炎放大器的存在及TMEM147的功能。同時團隊製備了TMEM147抗體，調查了對關節炎模式小鼠的冶癒效果。
研究發現，軟骨細胞透過同時激活NF-κB通路和STAT3通路來大量表達發炎性細胞介素IL-6及趨化因子，確定存在發炎放大器。此外，研究小組還在RA模式小鼠及RA和OA患者的軟骨組織中觀察到了發炎放大器的活性化指標——NF-κB和STAT3的激活。另一方面，透過抑制軟骨細胞獨特性發炎放大器可以抑制RA模式小鼠的關節炎。這表明，軟骨細胞的發炎放大器與RA和OA發病有關。
研究團隊分析RA模式小鼠及RA患者的樣本發現，關節的軟骨組織中強烈表達TMEM147。研究顯示，在軟骨細胞系中，TMEM147的過表達會強化發炎放大器的活性化；相反地，用RNA干擾法抑制TMEM147基因或者添加抗TMEM147抗體則能抑制發炎放大器被激活。另外，透過活體內施用TMEM147抗體，也顯著抑制了RA模式小鼠的關節炎。研究表明，在村上教授的研究團隊2017年報告的NF-κB活性化新通路中，TMEM147發揮了支架蛋白的功能。
關節炎中軟骨細胞的發炎放大器及基於TMEM147的控制
論文資訊
題目：Chondrocytes play a role in the development of rheumatoid arthritis via TMEM147-mediated NF-κB activation
期刊：《Arthritis & Rheumatology》
DOI：10.1002/art.41182
文：JST客觀日本編輯部編譯
