日本橫濱市立大學學術院醫學羣耳鼻喉科與頭頸外科學的高橋秀聰助教與美國MD安德森癌症中心（MD Anderson Cancer Center）的Dr. Moran Amit等人組成的研究團隊發現，抑瘤基因p53失落功能的癌細胞會將周圍的感覺神經變爲交感神經，而交感神經又會促進癌症的惡化。相關研究成果已發佈在英國科學期刊《Nature》上。
圖：癌細胞與神經的相輔作用促進癌症成長
研究團隊全面解析了頭頸部鱗狀細胞癌的基因突變和基因表現的癌症基因體圖譜（The Cancer Genome Atlas）資料，發現當癌組織中的神經纖維密度較高時，患者的生存時間較短。另外還發現，在抑瘤基因p53失落功能的癌細胞周圍，神經纖維的密度比率較高。將p53失落功能的人頭頸部鱗狀細胞癌的癌細胞與小鼠的神經細胞一起培養後，神經纖維的數量增加。因此，研究團隊認爲癌細胞中的p53基因異常與癌組織中的神經纖維數量有關。
之後，研究團隊解析了p53功能失落導致神經密度增加的機制。使用超離心機從癌細胞培養液中分離出細胞外囊泡和其他體液因子後發現，從p53功能失落的癌細胞獲得的細胞外囊泡具有增加神經纖維的作用。於是，研究團隊比較了p53正常的癌細胞和p53功能失落的癌細胞所釋放的細胞外囊泡中所含的微RNA。發現p53功能失落的癌細胞釋放的細胞外囊泡中所含的微RNA miR-34a比較少。而在p53正常的癌細胞中，miR-34a表達量變低後，癌組織中的神經密度也升高。由此認爲，癌細胞的p53功能失落後透過降低細胞外囊泡的miR-34a表達量來增加癌組織中的神經密度。
接下來調查了增殖的神經細胞中發生的變化，研究團隊將源自人癌細胞的細胞外囊泡與人神經細胞一起培養，解析了神經細胞内的基因表現模式。解析發現，源自p53失落的癌細胞的細胞外囊泡不僅會激活與神經纖維增殖有關的細胞内訊號通路，還激活了與神經細胞的幹細胞樣性質，以及從交感神經末端釋放的正腎上腺素的合成有關的通路。另外，使用舌癌小鼠模式的實驗顯示，癌細胞中p53或者miR-34a的表達量降低時，癌組織的交感神經密度和正腎上腺素的濃度會升高。已知正腎上腺素會促進癌細胞增殖，研究認爲，被癌細胞誘導的交感神經透過釋放正腎上腺素加速了癌症的惡化。
研究團隊解析了在MD安德森癌症中心接受過冶癒的患者資料，發現交感神經密度高的頭頸部鱗狀細胞癌患者的生存期比密度低的患者短。在交感神經密度高的癌組織中，正腎上腺素的濃度也比較高。使用了抑制正腎上腺素作用的交感神經接受者阻滯劑的小鼠，癌症惡化會受到抑制。基於以上結果，不僅能將交感神經密度隊形變換成爲預測患者生存期的指標，也有望開發出抑制癌組織的交感神經和其釋放的正腎上腺素的新療法。
論文資訊
論文題目：Loss of p53 drives neuron reprogramming in head and neck cancer
期刊：Nature
DOI：https://doi.org/10.1038/s41586-020-1996-3
中文：JST客觀日本編輯部編輯整理
