肌萎縮性側索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis：ALS，俗稱"漸凍症「）患者意識和感官清醒，但身體完全無法運動，是目前尚無法徹底治癒的最殘酷的難治性疾病之一。由於不清楚ALS受損的「運動神經元」細胞是何時及如何開始失落功能的，阻礙了冶癒方法的開發。
圖1：在ALS中，運動神經元受損，肌肉萎縮。
爲解決這個問題，研究團隊開發出了利用光操作TDP-43蛋白的技術，全球首次透過光照射成功再現了ALS存在的各種運動神經元異常現象。
東京醫科大學的淺川和秀副教授等人修改了會在ALS的運動神經元中形成團塊的TDP-43，使其吸收藍光便能形成團塊，由此開發出了透過照射光自由調節團塊形成的技術。研究發現，一旦照射光後，即使在TDP-43形成團塊之前停止照射，運動神經元也會出現異常。這表明，TDP-43傷害運動神經元的時間早於之前的預期。在形成團塊之前防止TDP-43聚集有望成爲有效的ALS冶癒法。
研究背景
ALS是一種意識和感官始終清醒，但全身肌肉逐漸萎縮的難治性神經系統疾病。每10萬人中大約有2人罹患此病，在日本大約有9,200名病人。發病後平均2~3年就會死亡，是一種被稱爲「頑症中的頑症」的殘酷疾病。ALS是收縮肌肉的神經細胞「運動神經元」發生變性引起的（圖1）。90％以上的ALS屬於沒有家族病史的散發型，ALS並不是由單個基因突變引起的，所以遲遲沒有查清發病機制。14年前的研究發現，散發性ALS的運動神經元中所形成團塊的主要成分是TDP-43蛋白質。但研究位於身體深處的運動神經元的TDP-43非常困難，多以始終未能驗證TDP-43的團塊與運動神經元變性之間的因果關係。
研究成果
此次，研究團隊開發了透過照射光調節團塊形成的修飾型人TDP-43，並在模式生物斑馬魚活體內成功再現了與ALS狀態非常相似的運動神經元異常。由此發現，TDP-43團塊是透過兩步形成的，即蛋白質聚集引起的「從細胞核向細胞質行程」，以及「在細胞質中形成團塊」（圖2）。另外還發現，即使僅調節光的曝露誘導TDP-43「從細胞核向細胞質行程」，也會引起運動神經元萎縮，導致其與肌肉的結合減弱。長時間持續照射光後，還出現了遊動變得困難的魚。
圖2：隨着TDP-43向細胞質行程，運動神經元受損，與肌肉的結合減弱。
運動神經元是形狀複雜的大細胞，人類和小鼠等大型實驗模式動物很難獲得細胞的整體影像，這也成爲研究ALS的障礙。而體型小巧、近乎透明的斑馬魚很適合用來觀察運動神經元。此次，研究團隊利用過去10年來自主開發的斑馬魚操作和觀察技術（圖3），使「利用光遠程操作位於活體內深處的運動神經元中的TDP-43」，以及「長時間詳細觀察運動神經元整體由此發生的變化」成爲可能，最終獲得了此次的研究成果。
圖3：可以觀察活體動物運動神經元的整體影像以及其中活動的TDP-43。
未來展望
本研究全球首次發現，從TDP-43開始形成團塊之時起，運動神經元就開始失落功能了。因此，在形成團塊之前防止TDP-43聚集有可能將是冶癒ALS的有效方法。
論文資訊
題目：Optogenetic modulation of TDP-43 oligomerization accelerates ALS-related pathologies in the spinal motor neurons
期刊：《Nature Communications》
DOI：10.1038/s41467-020-14815-x
文：JST客觀日本編輯部編譯
