日本理化學研究所（簡稱“理研”）的藤田徵志高級研究員和中川英刀組長等組成的聯合研究團隊，透過對肝癌的基因體資料進行詳細解析，發現了肝癌局部產生的多種免疫抑制機制，並根據這些機制對肝癌進行了免疫學分類。該研究成果有望用於針對肝癌的免疫療法開發以及預測其效果的生物標誌物鑑定。
聯合研究團隊着眼於理研此前獲得的234例肝癌基因體突變資料和基因表現資料中的免疫相關基因表現，根據局部的免疫反應進行了分類。
研究團隊首先綜合T細胞和自然殺傷（NK）細胞等表達的穿孔素-1（PRF1）基因及顆粒酶A（GZMA）基因的表達量，計算出了細胞毒性（CYT）。CYT是淋巴細胞攻擊癌細胞的活性指標。然後，在免疫學上將CYT值比較高的腫瘤分類爲“HOT”，CYT值比較低的腫瘤分類爲“COLD”。與COLD類肝癌患者相比，HOT類肝癌患者的復發和死亡率都比較低，預後趨於良好。而慢性發炎處於活躍狀態的HOT類非癌症部位肝臟有發炎的肝癌患者，無論肝癌中的發炎如何，癌症的預後都比較差，複發率也偏高。這種肝臟的慢性發炎與肝癌組織内的發炎反應的定義大不相同。
接下來，聯合研究團隊綜合了各種免疫相關基因的RNA表達資訊進行解析，發現以下四種免疫抑制機制在肝癌組織内比較活躍（圖1）。
圖1：根據肝癌的四種免疫抑制機制進行的分類
根據細胞毒性（CYT）及各種免疫相關基因的表達資料，對四種肝癌進行了免疫學分類（紅色箭頭）。CTNNB1組觀察到Wnt-β連環蛋白訊號被激活，Tregs組觀察到表達Treg細胞，TAM組觀察到表達巨噬細胞M2，CYT組未發現免疫抑制機制。
（1）CTNNB1組（Wnt-β連環蛋白訊號被激活）
Wnt-β連環蛋白訊號透過下游分子參與細胞的分化和增殖，並激活免疫抑制機制。在COLD類肝癌中發現，癌組織内沒有T細胞。另外，大量觀察到β連環蛋白（CTNNB1）基因突變。
（2）Treg組（表達調節性T細胞）
在具有高炎性活性的HOT類腫瘤中發現，爲抑制高發炎活性，Treg細胞表現出高活性。調節性T細胞（Treg細胞）是負責抑制性調節免疫反應的T細胞，在抑制自體免疫性疾病和過敏等過度免疫反應，以及維持免疫的穩定狀態方面發揮着重要作用。本次研究綜合了Treg細胞獨特性表達基因的RNA表達資料，根據肝癌組織的RNA表達資料推算了Treg細胞的局部狀態。
（3）TAM組（表達腫瘤相關的巨噬細胞M2）
在COLD類肝癌中發現，癌組織中T細胞比較少。腫瘤相關巨噬細胞（TAM）是在癌細胞周圍形成微環境的重要免疫細胞。根據被激活的方式，主要分爲M1型和M2型。巨噬細胞M2透過促進白血球介素-10（IL-10）、TGF-β和前列腺素E2等抗炎因子的產生及Treg細胞的浸潤來抑制抗腫瘤免疫，並透過產生各種血管新生因子誘導新生血管來提供適合癌細胞增殖的微環境。
（4）高CYT組（免疫細胞毒性高度活躍，但沒有免疫抑制機制）
HOT類腫瘤中觀察到T細胞浸潤，但上述三種免疫抑制機制明顯沒有發揮作用。免疫檢查點分子的活性比較高，因此或許可以期待免疫檢查點抑制劑的冶癒效果。
圖2：肝癌内的腫瘤相關巨噬細胞M2細胞
利用免疫組織染色法在肝癌細胞之間檢測到腫瘤相關巨噬細胞M2細胞（褐色）。
論文資訊
題目：Classification of Primary Liver Cancer with Immunosuppression Mechanisms and Correlation with Genomic Alterations
期刊：《EBioMedicine》
DOI：10.1016/j.ebiom.2020.102659
文：JST客觀日本編輯部編譯
