概要
日本京都大學醫學研究科的金井雅史特定副教授、京都大學研究生院藥學研究科的掛谷秀昭教授與Thera Bio Pharma公司等組成的研究團隊發現，在大腸癌的標準冶癒藥物奧沙利鉑無效的難治性大腸癌動物模式中，水溶性前藥型薑黃素（CMG）顯示出了明顯的抗腫瘤效果。
姜科植物薑黃中所含的多酚化合物薑黃素作爲癌症、心臟病和阿茲海默症等的冶癒藥物的開發備受期待。該研究團隊已經證明，在生物活體內，薑黃素單葡糖苷酸（CMG）可作爲薑黃素的前藥利用。
另一方面，約40％的大腸癌中發現的KRAS基因突變被認爲是對奧沙利鉑產生冶癒抗性的終極因數，這種冶癒抗性的機制是，KRAS基因突變激活了NF-κB通路。有報告說，薑黃素能抑制NF-κB通路及蛋白酶體，對此，研究團隊利用移植了對奧沙利鉑具有抗性的人結腸腺癌HCT116細胞的異種移植模式小鼠，研究了CMG的抗腫瘤效果。研究發現，CMG顯示出了明顯的抗癌活性，未出現使用奧沙利鉑時出現的體重減輕、骨髓抑制和肝傷害等。另外還應答，CMG與奧沙利鉑一起使用具有加倍的抗癌效果，不會強化奧沙利鉑的副作用。
因此，針對NF-κB通路及蛋白酶體等被異常激活的難治性癌症等，CMG有望作爲高度安全的冶癒藥物實施實用化。
圖：CMG在難治性人結腸癌小鼠模式中顯示出抗腫瘤效果
背景
據報告，姜科植物薑黃中含有的多酚化合物薑黃素具有多種生理作用，正在被嘗試用來冶癒癌症、心臟病和阿茲海默症等的基礎研究及臨牀研究。不過，直接攝取薑黃素原料藥的話，大多都不會被腸道吸收，所以無法進入血液，無望對肝臟等各種器官產生顯著的效果。因此，研究團隊爲提高薑黃素的生物可用度進行了深入研究，最終證明，在生物活體內，薑黃素單葡糖苷酸（CMG）可作爲薑黃素的前藥利用（圖1）。另外還應答，在移植了人結腸腺癌HCT116細胞的小鼠異種移植模式中，CMG能發揮明顯的抗癌活性，不會出現體重減輕、骨髓抑制和肝傷害等副作用。
研究方法與成果
約40％的大腸癌中發現的KRAS基因突變被認爲是對抗癌藥奧沙利鉑產生冶癒抗性的終極因數，這種冶癒抗性的機制是，KRAS基因突變激活了NF-κB通路。另一方面，據報告，薑黃素能抑制NF-κB通路及蛋白酶體等。因此，本研究利用移植了對奧沙利鉑具有抗性的人結腸腺癌HCT116細胞（KRAS突變、缺少抑瘤基因p53）的小鼠異種移植模式，研究了CMG的抗腫瘤效果。
研究發現，CMG在活體內會轉換成薑黃素，抑制KRAS突變激活的NF-κB通路，並且不會出現使用奧沙利鉑時出現的體重減輕、骨髓抑制和肝傷害等，具有明顯的抗癌活性。另外還發現，CMG與奧沙利鉑一起使用具有加倍的抗癌效果，不會強化奧沙利鉑的副作用（圖2）。
影響效果及未來展望
研究團隊此前應答，與原來口服薑黃素原料藥相比，採用靜脈注射CMG的方法，薑黃素在血液中的濃度會變得非常高（約1,000倍以上）。另外，此次還應答，CMG在對奧沙利鉑具有抗性的大腸癌中能發揮明顯的抗腫瘤效果。有報告顯示，薑黃素能抑制NF-κB通路及蛋白酶體等，因此，針對這兩種通路被異常激活的難治性癌症等，CMG有望作爲高度安全的冶癒藥物實施實用化。
論文資訊
題目：Curcumin β-D-glucuronide exhibits anti-tumor effects on oxaliplatin-resistant colon cancer with less toxicity in vivo
期刊：《Cancer Science》
DOI：10.111/cas.14383
文：JST客觀日本編輯部
