日本秋田大學研究生院醫學系研究科的久場敬司教授等組成的研究團隊，與國際農林水產養殖業研究中心（簡稱「國際農研」）、秋田縣綜合食品研究中心、醫藥基礎健康營養研究所、國立循環器病研究中心、英屬哥倫比亞大學及肽研究所聯合研究發現，從世界遺產白神山地土壤中分離出來的微生物所產生的新型酶B38-CAP與人類的血管收縮素轉化酶2（ACE2）蛋白的結構非常相似，在生物活體內具有與ACE2相同的藥理活性，能改善心力耗竭和高血壓的病徵。
已知ACE2是SARS電腦病毒和新型冠狀病毒傳染的接受者，而ACE2的酶活性能改善心力耗竭病徵，抑制SARS病情的加劇。透過微生物的蛋白質生產系統可在短時間内大量獲得B38-CAP，因此這一發現有助於開發針對心力耗竭和重症肺炎的新冶癒方法（圖1）。
圖1概要：微生物酶B38-CAP與人ACE2相同的藥理活性及冶癒效果
背景
2000年，人ACE2是作爲透過分解血壓擧升物質第二型血管收縮素來降低血壓的酶發現的（圖2、3）。秋田大學的久場敬司教授和醫藥基礎研究所的今井由美子專案組長從2002年開始致力於人ACE2的研究，發現ACE2的酶活性不僅能改善心力耗竭和高血壓的病徵等，還可以改善SARS和敗血症引起的重症肺炎（急性呼吸窘迫症候群）呼吸耗竭。
不過，由於人類等哺乳動物的ACE2具有特殊糖鏈結構，因此作爲冶癒藥物的重組型人ACE2酶很難大量獲得，阻礙了醫藥的開發。另一方面，秋田縣綜合食品研究中心的高橋砂織等人2006年從白神山地的土壤中分離出了D-天冬醯胺酸酸獨特性內肽酶產生菌Paenibacillus sp. B38，國際農研實施的全基因體解析表明，這種菌含很多有用的酶基因。
圖2：人ACE2重組蛋白的藥理作用
圖3：ACE2是新型冠狀病毒的接受者
研究内容與意義
秋田縣綜合食品研究中心的高橋砂織和國際農研的韭澤悟主任研究員等人解析發現，Paenibacillus sp. B38菌株的基因產物之一是與人ACE2具有相似蛋白結構的酶B38-CAP。
韭澤悟等透過試管實驗發現，B38-CAP蛋白的各項特性與人ACE2非常相似，而且可以透過微生物蛋白質生產系統在短時間内大量獲得。秋田大學的久場敬司教授、湊隆文（醫學科5年級學生）和佐藤輝紀助教與醫藥基礎健康營養研究所的今井由美子等組成的研究團隊認爲，B38-CAP蛋白或許與人ACE2一樣，能改善心力耗竭和重症肺炎，爲調查B38-CAP在生物活體內的藥理作用和調節功能，研究人員還進行了一系列的動物實驗。
首先，研究團隊爲小鼠施用B38-CAP，調查了在活體內的藥代動力學和毒性。研究發現其與人ACE2保持相同程度的穩定血中濃度，未觀察到異種蛋白引起的毒性和免疫排斥反應等。接下來調查了B38-CAP是否會在生物活體內發揮類似ACE2的酶活性，發現爲小鼠施用的B38-CAP與ACE2一樣能分解第二型血管收縮素，改善第二型血管收縮素引起的高血壓。另外，利用小鼠心衰模式進行研究發現，施用B38-CAP明顯改善了心臟收縮率下降、心臟肥大和組織纖維化等心力耗竭病徵。更重要的是，即使在心力耗竭和高血壓的病症已經確立後再施用B38-CAP也能起到改善病徵的冶癒效果。因此，B38-CAP有潛力成爲源自微生物的第一款冶癒心血管疾病和重症肺炎的藥物。
未來展望
新型冠狀病毒傳染目前存在的問題是，老年人和患有心力耗竭及糖尿病等慢性病的人肺炎病徵會加劇。期待B38-CAP與ACE2一樣，能抑制新型冠狀病毒傳染患者、尤其是患有心力耗竭等基礎疾病患者病情的惡化。
今後，如果B38-CAP能進一步開發成藥物，則像ACE2一樣高價費時的其他蛋白製劑也可以像B38-CAP那樣利用「通用的」蛋白製劑替代。另外，微生物中也有對改善人類的疾病病徵至關重要的酶這一發現表明，在今後的蛋白製劑開發中，有望參考微生物的蛋白結構，設計和合成冶癒效果或生產效率教高的人工蛋白藥劑。
論文資訊
題目：B38-CAP is a bacteria-derived ACE2-like enzyme that suppresses hypertension andcardiac dysfunction.
期刊：《Nature Communications》
DOI：10.1038/s41467-020-14867-z
文：JST客觀日本編輯部
