科學研究 - 【新型肺炎】理研公開新型冠狀病毒主蛋白酶的分子動力學模擬資料

日本理化學研究所（簡稱「理研」）生命機能科學研究中心計算分子設計研究團隊的小松輝久研究員、小山洋平研究員、衝本憲明高級研究員、森本元太郎技師、大野洋介高級技師和泰地真弘人組長組成的研究團隊，利用分子動力學（MD）類比專用電腦「MDGRAPE-4A」，對新型冠狀病毒傳染症（COVID-19）的致病電腦病毒「SARS-CoV-2」的主蛋白酶結構動態進行了10微秒（1微秒爲100萬分之1秒）的類比。並於3月17日在存儲庫Mendeley Data中公開了原始數據，以供全球的新藥研究人員自由使用。

圖：MDGRAPE-4A超算類比的SARS-CoV-2主蛋白酶結構。用顏色區分了構成二聚體的兩個次單元，用球形模式表示了位於蛋白酶活性中心的氨基酸位點。（理研公開影片截圖）

該資料有望用來開發有效抑制電腦病毒繁殖所必需的蛋白酶活性的抑制劑，以及篩選候選分子等。

冠狀病毒的基因體爲單鏈RNA，傳染寄主細胞後，會透過RNA基因體翻譯出長蛋白（多聚蛋白）。隨着這種多聚蛋白被裂解，各片段會作爲電腦病毒繁殖所需的結構蛋白和酶發揮作用。在這些酶中，主要催化多聚蛋白裂解的是主蛋白酶。抑制主蛋白酶裂解活性的抗電腦病毒藥物正在開發之中，已有多家研究機構報告了針對人類免疫不全症病毒（HIV）等現有電腦病毒的蛋白酶抑制劑和SARS-CoV-2主蛋白酶復合體的空間結構（X射線晶體解析資料）。MD類比是在近似於細胞内的環境下解析分子間相輔作用的手法，可用來獲取高精度推進新藥篩選（考慮水溶液中的分子動態和溶劑效果）的資訊。

研究團隊以最近報告的SARS-CoV-2主蛋白酶X射線晶體解析資料爲基礎，利用MDGRAPE-4A類比了蛋白酶二聚體在水溶液中的結構動態。

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影片：利用MDGRAPE-4A類比的SARS-CoV-2的主蛋白酶結構動態（理研公開影片）

研究背景

新型冠狀病毒傳染症（COVID-19）自2019年在中國武漢首次報告病例以來，至今已擴散到世界各地，世界衛生組織（WHO）宣佈疫情進入全球大流行。這種新型電腦病毒產生的社會影響已波及到全球，開發針對COVID-19的有效藥物成爲非常緊急的國際事件。

冠狀病毒的基因體爲單鏈RNA，傳染寄主細胞後，會透過RNA基因體翻譯出長蛋白（多聚蛋白）。隨着這種多聚蛋白被裂解，各片段會作爲電腦病毒繁殖所需的結構蛋白和酶發揮作用。確定COVID-19的致病電腦病毒爲「SARS-CoV-2」後，很多研究機構都解析了電腦病毒蛋白的空間結構，並不斷將成果錄入公共資料庫。

根據結構解析開發抗電腦病毒藥物時，靶蛋白之一是主要催化多聚蛋白裂解的主蛋白酶。抑制主蛋白酶的裂解活性被認爲是可以抑制電腦病毒在傳染細胞内的繁殖，所以科學家都在尋找與主蛋白酶結合的抑制性分子。實際上，現在已針對人類免疫不全症病毒（HIV）開發出了多種靶向主蛋白酶藥物，並顯示出了有效性。

在近年來的藥物開發中，利用超級計算機探索和評估針對靶蛋白的候選藥物分子的電腦模擬（In Silico）新藥開發備受關注。分子動力學（MD）類比是在近似於細胞内的環境下解析分子間相輔作用的方法，可獲得用來高精度推進新藥篩選（考慮水溶液中的分子動態和溶劑效果）的資訊。

研究團隊開發了新藥開發專用超級計算機「MDGRAPE-4A」，從2019年11月開始實驗性運行。與普通電腦相比，MDGRAPE-4A擅長在短時間内類比蛋白質的結構變化，因此對靶蛋白、候選藥物分子和水分子的動態結構進行採樣後，有望利用其結構資料進行高精度的結合親和性預測，並以現實的計算時間實施高精度的電腦模擬篩選。

研究方法與成果

研究團隊利用MDGRAPE-4A超算，以可以自由利用的形式公開了SARS-CoV-2主蛋白酶的MD類比資料。用於類比的SARS-CoV-2主蛋白酶的空間結構主要以Liu等人的報告爲基礎，溶劑的水分子數量將近3萬個，系統的總原子數量將近10萬個。利用MDGRAPE-4A實施了約10天的計算，類比了SARS-CoV-2主蛋白酶的10微秒（1微秒爲100萬分之1秒）結構動態（圖1）。

一般認爲，水溶液中的蛋白質與藥物的分子間相輔作用發生在亞毫秒（～100微秒）的時間尺度内，此次的資料應該可以作爲推算藥物分子結合前的主蛋白酶結構動態的基礎資料。