大阪大學研究生院醫學系研究科遺傳統計學教室的坂上沙央裏研究生、金井仁弘特別研究生和岡田隨象教授等人組成的研究團隊，開發瞭解析日本、英國和芬蘭的大型生物銀行裏保存70萬人基因體資訊、生物標誌物和壽命資訊的方法，發現可透過基因體資訊預測健康生物標誌物的數值，同時應答，高血壓和肥胖不分人種，是導致所有現代人壽命縮短的終極因數。高血壓對日本人、肥胖對歐美人的壽命影響比較大，另外還成功確定了糖尿病患者和男性等高危亞組。
確定個人的「健康結果」、即壽命和健康壽命會因爲什麼終極因數縮短或延長是醫學研究領域的一個目標。關於基因體與疾病之間的關係，此前的大規模基因體研究從收集的遺傳資訊中推導出了「多基因風險評分（PRS）」，可以利用個人的基因體資訊預測未來患病的可能性。不過，PRS只考慮了先天性遺傳因素，因此如何將PRS與改善整個社會群體的壽命和健康聯繫起來還存在不少課題。
此次，岡田教授等人的研究團隊開發了一種方法，可以跨人種調查健康指標和可冶癒的生物標誌物PRS與壽命（死亡年齡）之間的關係，利用該方法調查全球70萬人的基因體資料後確定，導致全球現代人壽命縮短的最主要原因是高血壓和肥胖（圖1）。透過將該方法應用於更多的健康標誌物和人種群體，可以準確預測個體的健康風險，而且能推算監測哪種生物標誌物並實施醫學干預有助於改善健康結果。也就是說，有望利用基因體資訊實施精準醫療和預防醫療。
相關研究成果已於3月24日在美國科學期刊《Nature Medicine》上公開。
圖1：利用70萬人的基因體資訊確定影響壽命長短的生物標誌物
研究背景
透過最近20年的大規模人類基因體的研究，掌握了基因體的多樣性如何影響疾病和個體特徵的全貌。研究發現，遺傳因素對普通疾病和表徵的影響是「多基因性的」，也就是說，單個的遺傳變異的影響非常小，但數十～數千個變異加到一起就會引發疾病。
此前全球的研究機構和國家生物銀行合作，以數萬人～數百萬人爲物件研究了塑造人類個性的各種表徵，可以大概估算每種遺傳變異對人類表徵的效應值。利用該結果，透過使個體的遺傳變異組合及其效應值相乘來計算「多基因風險評分（PRS）」，可以確定未來患病風險較高的人。不過，出生時攜帶的遺傳因素無法改變，因此利用該評分來改善健康結果的方法論存在課題。
另一方面，不僅是遺傳風險，人類的健康還會受到環境因素和生活習慣的強烈影響。尋找導致壽命等健康結果出現差異的風險因素是醫學研究的主要目的之一。因爲對這些風險因素進行醫學觀察和干預的話，有望改善整個社會群體的健康結果。以前採用觀察性研究和隨機對照試驗的方法來確定風險因素。但觀察性研究無法證明因果關係，隨機對照試驗存在費用和倫理方面的問題，只能用於非常有限的檢查值。
此次，岡田教授等人的研究團隊將近年來臨牀有用性受到關注的PRS應用於大規模基因體資訊和臨牀資訊，調查了各種健康風險因素與壽命之間的關係。
研究成果
研究團隊開發了透過針對身高、體重和血液檢查值等多數候選風險因素（生物標誌物）分別計算PRS，並調查其與壽命的關係，來確定哪種生物標誌物會導致現代人壽命延長或縮短的方法。在以前的觀察性研究中，即使知道生物標誌物與壽命有關，也不清楚具體的因果關係，比如究竟是生物標誌物決定壽命的長短，還是生物標誌物的值受其他健康狀態影響發生了變化。透過調查基於先天基因體資訊的生物標誌物預測值（終極因數）PRS與壽命（結果）之間的關係，可以在保證因果關係的情況下發現決定壽命的因素（圖1）。
研究團隊將該方法應用於日本（日本生物銀行：18萬人）、英國（英國生物銀行：36萬人）和芬蘭（FinnGen：14萬人）的國家生物銀行中保存的基因資訊和臨牀資訊，全球首次跨人種證明，高血壓是縮短現代人壽命的最主要原因。對合並糖尿病、腦梗塞和脂質異常症的人影響尤爲強烈，與心血管疾病造成的死亡關係最密切。另外還發現，肥胖也是縮短壽命的最主要因素，不過其對歐美人的影響比對日本人大。其中對合並不穩定型心絞痛的人影響尤其大，與腦血管疾病造成的死亡關係最密切。繼血壓和肥胖之後，高膽固醇、高身高和低血小板也被確定爲縮短壽命的生物標誌物。
圖2：利用Cox比例風險模式在日本、英國和芬蘭的生物銀行解析了33生物標誌物的PRS對壽命的影響，實施跨人種元分析的結果。各人種的結果以日本生物銀行的效應值爲基準，元分析結果以元分析結果的效應值爲基準，按照從生物標誌物值越高壽命越短的表徵，到生物標誌物值越高壽命越長的表徵依次排列。
研究成果的社會影響力
該研究解決了此前實施的觀察性研究和隨機對照試驗中存在的課題，首次利用遺傳資訊證明，高血壓和肥胖會縮短現代人的壽命。此次確定有關的生物標誌物很可能是決定壽命的因素，透過進行醫學觀察和干預，有望改善整個社會群體的健康結果。目前，大型生物銀行正在全球積極收集基因體資訊、臨牀資訊和電子患者病史資訊，在逐漸積累史上最大規模的龐大資訊。透過將該方法應用於更多的生物標誌物、電子患者病史資料和人種群體，有望爲準確預測個人健康風險、發現醫療能改善的課題並進行干預的精準醫療和預防醫療做出貢獻。
論文資訊
題目：Trans-biobank analysis with 676,000 individuals elucidates the association of polygenic risk scores of complex traits with human lifespan.
期刊：《Nature Medicine》
文：JST客觀日本編輯部
