日本北海道大學研究生院齒學研究院的飯村忠浩教授等人與旭化成製藥公司組成的聯合研究團隊，成功查清了骨質疏鬆症冶癒藥物PTH製劑（特立帕肽）的止痛作用。
骨質疏鬆和骨關節炎等引起的肌肉骨骼失調綜合症已成爲超高齡社會面臨的問題。這些疾病不僅會侷限患者的日常生活能力，還會引起身體各部位疼痛，嚴重降低生活品質（QOL）。因此，在改善骨骼和關節功能的同時，冶癒疼痛也非常重要。
骨質疏鬆症冶癒藥物之一的PTH製劑可增加骨量，預防骨質疏鬆症導致骨折。另據報告，PTH製劑還具有止痛作用，但此前始終不太清楚這種止痛作用是透過何種作用機制產生的。
此次，研究團隊向骨質疏鬆症模式大鼠投用PTH製劑（特立帕肽），應答具有止痛作用。另外發現，發揮止痛作用的時間早於增加骨量的作用，因此研究團隊着眼於傳遞疼痛的感覺神經詳細進行了調查。由此發現，感覺神經細胞上存在PTH接受者，隨着PTH發揮作用，會調節神經細胞中用於減輕疼痛的各種物質（生物分子）。衆所周知，PTH本來是調節活體內鈣含量的激素，作用於骨骼和腎臟。不過，此次全球首次發現，PTH還會作用於神經系統。另外，此次還發現，向大腦傳遞疼痛的脊髓神經也會發生變化。
該研究的進一步隊形變換今後有望擴大肌肉骨骼失調綜合症的冶癒選擇，促進新的疼痛冶癒藥物的開發。
PTH製劑具有成骨作用和止痛作用
研究團隊透過摘除卵巢（OVX）誘發12周齡雌性大鼠進入絕經後骨質疏鬆症狀態，從摘除4周後開始使用PTH製劑（特立帕肽），每週3次，共用藥4周。解析刺激足底的逃避行為（疼痛行為）應答，OVX會引起痛覺過敏，而使用PTH製劑能改善這種痛覺過敏（圖1）。
圖1：使用PTH製劑（特立帕肽，藍色）改善痛覺過敏
另外，用藥幾小時後應答，發揮止痛效果的時間早於PTH製劑原本的功效——作用於骨組織的時間。因此，研究團隊着眼於感知疼痛的初級感覺神經，詳細解析了PTH製劑的影響。調查PTH接受者的分佈後發現，初級感覺神經的細胞體集合——背根神經節（DRG）中表達PTH接受者（圖2）。
圖2：應答DRG的神經細胞中表達PTH接受者（綠色）
接下來，研究團隊從DRG中提取神經細胞進行培養，並應用PTH製劑後，觀察到了細胞内的訊號變化。此外，調查DRG中的基因表現發現，投用PTH製劑後，疼痛相關因子的表達發生變化，尤其是緩解疼痛的分子增加。初級感覺神經受到的疼痛刺激經過脊髓背角傳遞到大腦，但最近有研究報告，脊髓背角的免疫細胞小膠質細胞被激活是引起慢性疼痛的終極因數之一。此次研究還應答，OVX會激活小膠質細胞，而使用PTH製劑能抑制這種活性化（圖3）。
圖3：在脊髓背角，使用PTH製劑（特立帕肽）後小膠質細胞（紅色）減量
研究團隊透過這一系列的研究全球首次發現，不僅是骨組織，PTH製劑還會直接作用於神經類細胞，透過與成骨不同的機制發揮止痛作用。
論文資訊
題目：Teriparatide relieves ovariectomy-induced hyperalgesia in rats, suggesting the involv ement of functional regulation in primary sensory neurons by PTH-mediated signali ng
期刊：《Scientific Reports》
DOI：10.1038/s41598-020-62045-4
文：JST客觀日本編輯部
