日本名古屋大學研究生院醫學系研究科貝爾研究中心（Bell Research Center）婦產科產學合作研究講座的那波明宏特任教授和齊藤伸一客座研究員，與該研究科婦產科學的吉川史隆教授和梶山廣明副教授等人組成的研究團隊，利用新的藥物載體——葉酸修飾環糊精（Fol-c1-β-CyD）與紫杉醇的復合體（PTX/Fol-c1-β-CyD），研究了卵巢癌腹膜種植性轉移模式小鼠的抗腫瘤效果，發現PTX/Fol-c1-β-CyD比單獨使用紫杉醇製劑具有更高的抗腫瘤效果。
另外，使用PTX/Fol-c1-β-CyD的小鼠活體內嗜中性球沒有減量，表明抑制了Fol-c1-β-CyD的副作用。此外還新發現了Fol-c1-β-CyD的靶分子——質子耦合葉酸轉運蛋白，明確了藥物載體的有用性及新的靶分子。
1．背景
卵巢癌化療法使用的紫杉醇不易溶於水，需要利用溶劑進行溶解，但會產生嗜中性球減量等副作用，這也是導致化療法冶癒效果下降的終極因數之一。環狀低聚糖環糊精被用作藥物添加劑，對身體的安全有保證，而且由於其具備分子外周爲親水性（易溶於水）、内腔爲疎水性（不易溶於水）的特性，近年來，作爲疎水性抗癌藥安全溶劑使用的用途受到期待。已知上皮性卵巢癌大多都表達葉酸受體α（FRα），葉酸作爲獨特性靶向上皮性卵巢癌的物質受到關注。此次研究以卵巢癌的細胞株爲物件，圍繞在環糊精外周結合葉酸的新化合物葉酸修飾環糊精（Fol-c1-β-CyD：圖1），研究了其作爲藥物載體的有用性。
圖1：葉酸修飾環糊精與紫杉醇
2．研究成果
研究發現，利用Fol-c1-β-CyD溶解的紫杉醇（PTX/Fol-c1-β-CyD）能破壞原來的靶標——FRα爲陽性卵巢癌細胞株，也能破壞FRα爲陰性、質子耦合葉酸轉運蛋白（PCFT）爲陽性的卵巢癌細胞株。
研究團隊向分別在腹腔内形成了FRα陽性卵巢癌細胞株（圖2左）和FRα陰性/PCFT陽性卵巢癌細胞株（圖2右）的卵巢癌腹膜種植性轉移模式小鼠投用生理食鹽水、紫杉醇（5mg/kg）和PTX/Fol-c1-β-CyD（紫杉醇含量與紫杉醇用藥組相同），應答無論針對哪種卵巢癌細胞株，PTX/Fol-c1-β-CyD抑制增殖的效果都是最高的。研究團隊還分別向健康小鼠投用與卵巢癌腹膜種植性轉移模式小鼠用量相同的PTX/Folc1-β-CyD和生理食鹽水，測量了嗜中性球在總血細胞中所佔的比例，二者沒有顯著差異，表明利用Fol-c1-β-CyD作爲溶劑可以抑制副作用。
圖2：腹膜種植性轉移模式小鼠的抗腫瘤效果研究結果
3．未來展望
此次的研究表明，Fol-c1-β-CyD在以腹膜種植性轉移爲物件的化療法中有望作爲藥物載體使用。以前因爲有副作用，會侷限抗癌藥的給藥量，從而導致冶癒效果降低，但利用Fol-c1-β-CyD有望改善這種情況。關於PCFT與癌症之間的關係，最近研究迅速取得進展。研究發現，在普通組織中，PCFT僅在腸道內皮等部位表達，但在癌組織中，PCFT還在卵巢癌、肝癌、胰腺癌、惡性胸膜間皮瘤和非小細胞肺癌等實體癌中表達，在這些癌症中的應用也備受期待。
論文資訊
題目：Folate-appended cyclodextrin carrier targets ovarian cancer cells expressing the proton-coupled folate transporter
期刊：《Cancer Science》
DOI：10.1111/cas.14379
文：JST客觀日本編輯部
