日本神戶大學研究生院醫學研究科糖尿病與內分泌内科學專業的小川涉教授、先進代謝疾病冶癒開發學專業的細岡哲也特命副教授等人組成的研究團隊，全球首次明確了與糖尿病和重症型脂肪肝——非酒精性脂肪肝的病因有關的路徑。
此次研究發現，胰島素受脂肪細胞影響而難以正常工作時，會透過FoxO1蛋白的作用，影響全身的器官，並引起糖尿病和非酒精性脂肪肝。如果能開發出作用於這一路徑的藥物，就有望冶癒糖尿病和非酒精性脂肪肝。
【研究内容】
胰島素是調節代謝的重要激素，如果胰島素不能正常工作，就有可能引發多種疾病。蛋白質PDK1起着傳遞胰島素的作用，研究團隊培育了僅從脂肪細胞中消除PDK1的小鼠，結果發現，不僅是脂肪細胞，該小鼠全身的胰島素都難以再發揮作用，並會引起糖尿病和非酒精性脂肪肝。
此前就已知道，胰島素是透過PDK1的功能抑制FoxO1蛋白發揮作用的。因此，研究團隊培育了從脂肪細胞中同時消除PDK1和FoxO1的小鼠，發現該小鼠既沒有罹患糖尿病，也沒有罹患非酒精性脂肪肝。這表明，正常情況下胰島素透過PDK1的功能來抑制FoxO1，但胰島素在脂肪細胞中難以發揮作用時，FoxO1會失控（過度激活），導致胰島素在全身都失效，最終引發糖尿病和非酒精性脂肪肝（圖1）。
圖1：FoxO1失控，引起糖尿病和非酒精性脂肪肝
關於脂肪細胞的FoxO1失控是透過什麼機制引起其他器官發生異常的問題，研究團隊調查發現，FoxO1會增加名爲5脂氧合酶的蛋白質（圖2）。這是一種會產生引起發炎的物質白三烯B4的蛋白質。研究發現，僅從脂肪細胞中消除PDK1的小鼠，如果抑制其活體內的白三烯B4的功能，可以改善糖尿病。這表明，FoxO1失控引起的異常至少有一部分是由白三烯B4的功能引起的。另外，研究團隊還發現，這種FoxO1失控（過度被激活）和5脂氧合酶增加的現象在食用高脂肪飼料變得肥胖的小鼠的脂肪組織中也會出現。
研究團隊透過此次的研究發現，胰島素在脂肪細胞中失效時，會導致FoxO1失控，從而引起糖尿病和非酒精性脂肪肝，而且其機制與白三烯B4這種會引發發炎的物質有關。脂肪細胞的功能受損會引發非酒精性脂肪肝自不必說，胰島素能調節發炎物質白三烯B4的產生也是此前從未有過的新發現。
圖2：FoxO1會增加5脂氧合酶
論文資訊
論文題目：The PDK1-FoxO1 signaling in adipocytes controls systemic insulin sensitivity through the 5-lipoxygenase- leukotriene B4 axis
期刊：《Proceedings of the National Academy of Sciences of the USA》
文：JST客觀日本編輯部
