科學研究 - 日本發現正電子斷層掃描顯像藥物，可良好顯示腫瘤新生血管

日本國立研究開發法人量子科學技術研究開發機構量子醫學醫療部門放射線醫學綜合研究所的博士研究員胡寬、部長張明榮教授等人與中國暨南大學華僑醫院王璐副研究員和尚靖傑醫師等合作，成功開發出了靶向腫瘤新生血管標誌物之一的血管內皮成長因子（VEGFR）的正電子核藥物-[64Cu]VEGF125–136。該藥物是第一種基於多肽的靶向VEGFR的候選正電子斷層掃描顯像藥物。在多種皮下腫瘤小鼠模式中，該顯像試劑顯示出良好的新生血管顯像潛力。由於腫瘤新生血管顯像在腫瘤診斷和靶向冶癒中的重要作用，該研究爲今後圍繞腫瘤血管的精準冶癒提供了新的工具。該研究工作也被美國化學會深度報告（ACS Insight，Asia）4月刊日本版選爲亮點文章。

【背景】

VEGF/VEGFR訊號通路在腫瘤血管生成方面發揮重要的作用，VEGF可透過激活VEGFR-1/2及其下游訊號轉導途徑誘發內皮細胞增殖、移動，增加血管的滲透性和分泌功能，促進腫瘤血管新生，進而促進腫瘤細胞增殖。相關研究表明，VEGFR-1/2表達水平與腫瘤預後密切相關。

目前已有多種靶向VEGFR的抗血管生成藥物，如雷莫蘆單抗、阿帕替尼和卡博替尼等，被美國FDA批准用於冶癒不同腫瘤，但其應答率存在個別差異性。靶向VEGFR-1/2的PET影像學分析可在活體內無創、即時、定量的提供VEGFR-1/2表達水平，可用於對抗血管靶向冶癒敏感人羣的篩選和早期療效評價，將在推動個人化抗血管靶向腫瘤方面發揮重要作用，具有重大臨牀價值。

圖1. 血管內皮成長因子接受者1/2是參與調控血管生成的兩個主要接受者。在多種腫瘤的新生血管中，這兩個接受者的表達量會升高。多肽顯像分子可以獨特性的結合血管內皮成長因子，從而對新生血管進行成像。

【研究方法和成果】

VEGF125-136爲靶向VEGFR的多肽，該工作首先採用雙功能螯合劑DOTA和化學修飾分子PEG3對多肽修飾，進而採用64Cu標記合成PET探針[64Cu]VEGF125-136。MicroPET顯像結果表明不同荷瘤裸鼠模式對該探針的攝取存在差異性，其順序爲黑色素瘤B16F10＞腦膠質母細胞瘤U87MG＞三陰性乳房癌MDA-231。在B16F10荷瘤裸鼠顯像中，探針可被腫瘤組織快速攝取，且隨時間延長未見明顯減低，表現出較好的腫瘤靶向性和靶/非靶比值。

進一步免疫螢光染色表明，VEGFR-1/2在B16F10腫瘤中表達水平最高，在U87MG和MDA-231腫瘤中表達水平依次降低（圖2），與PET顯像結果一致，表明腫瘤組織對探針的攝取與VEGFR-1/2表達水平高度相關。該項研究成果爲定量分析VEGFR-1/2表達水平提供有力的分子影像工具，爲進一步預測和評價抗血管藥物冶癒效果奠定了科學基礎，具有臨牀轉化價值。