名古屋大學研究生院醫學系研究科呼吸内科學博士課程4年級（現就職於一宮市立一宮市民醫院呼吸内科）的西永侑子研究生、該校高等研究院最先端成像分析中心/醫工合作部醫學系研究科呼吸内科學的佐藤和秀S-YLC特任助教、該校未來社會創造機構最先端成像分析中心/醫工合作部的湯川博特任副教授、該校醫學系研究科呼吸外科學的芳川豐史教授、該校研究生院工學研究科的馬場嘉信教授，以及國立醫院機構名古屋醫療中心的長谷川好規院長等人組成的研究團隊，與美國國家癌症研究所（National Cancer Institute, National Institutes of Health，NCI/NIH）分子冶癒診斷部門的小林久隆主任研究員、東北大學未來科學技術共同研究中心/東北大學研究生院醫學系研究科抗體創藥研究領域的加藤幸成教授等人合作，針對惡性間皮瘤成功開發了分子靶向平足蛋白（podoplanin）的近紅外光光免疫療法，並進入臨牀前研究階段。
惡性胸膜間皮瘤預後不良，全球患者數量在增加，但能有效冶癒惡性胸膜間皮瘤的化學療法有限，對於無法手術切除的病例，冶癒方法就更加有限，所以新藥和新的冶癒方法的開發備受期待。平足蛋白是被發現在惡性間皮瘤中表達的一種蛋白質，在病理診斷中作爲陽性標誌物使用。作爲靶向平足蛋白的抗體藥物，東北大學的加藤教授等人的研究團隊開發了新的抗平足蛋白抗體NZ-1。
近紅外光光免疫療法（NIR-PIT）是美國國家癌症研究所（NCI/NIH）的小林博士等人的研究團隊開發出來的新型癌症療法。透過合成獨特性識別癌細胞表達的蛋白質的抗體與光敏物質IR700的復合體，並在復合體與細胞表面的靶蛋白結合的狀態下照射690nm左右的近紅外光光，可以破壞細胞。目前正在實施針對局部復發頭頸部鱗狀細胞癌的國際III期臨牀試驗（LUZERA-301），有望在不久的將來透過審批。
此次研究人員分析了惡性胸膜間皮瘤手術切除標本中的平足蛋白表達情況，在此基礎上證明了組合使用NIR-PIT和NZ-1時，靶向平足蛋白的近紅外光光免疫療法對惡性間皮瘤有效。這表明靶向平足蛋白的NIR-PIT有望成爲有效冶癒惡性胸膜間皮瘤的新療法。
研究成果
研究團隊利用在名古屋大學醫學部附屬醫院接受手術的日本患者中，同意將手術標本用於研究目的的患者標本，對腫瘤組織實施了基於NZ-1的平足蛋白免疫染色。根據惡性間皮瘤的組織類型進行分類時發現，上皮型的平足蛋白陽性率爲86.7％，雙相型（上皮型和肉瘤型混合）的平足蛋白陽性率爲66.7％，整體爲83.3％，80%以上的惡性間皮瘤表達平足蛋白。比較白種人與日本人的惡性胸膜間皮瘤細胞中的平足蛋白表達發現，二者的細胞中都表達平足蛋白，這表明平足蛋白在不同種族的惡性胸膜間皮瘤中可以廣泛表達。
接下來，研究團隊合成了抗人類平足蛋白抗體NZ-1與水溶性光敏物質IRDye 700DX（IR700）的復合體NZ-1-IR700。利用NZ-1-IR700，研究團隊對人類惡性胸膜間皮瘤癌細胞實施了近紅外光光免疫療法。利用顯微鏡觀察發現，照射近紅外光光後，細胞迅速膨脹、破裂並死亡。研究團隊同時培養靶細胞（平足蛋白陽性人類癌細胞）和非靶細胞（平足蛋白陰性人類癌細胞），並同時照射近紅外光光發現，僅靶細胞發生細胞死亡，非靶細胞沒有受到特別的影響。利用小鼠癌症模式應答，即使透過靜脈給藥，藥物也能充分到達腫瘤部位。另外，對小鼠癌症模式進行冶癒應答，能顯著抑制腫瘤成長，在小鼠胸膜種植性轉移惡性間皮瘤模式中也獲得了明顯的腫瘤等比縮小效果（圖1）。
圖1：利用近紅外光光的癌症冶癒示意圖
未來展望
此次研究團隊透過細胞實驗和動物實驗應答了靶向平足蛋白的惡性間皮瘤近紅外光光免疫療法的效果。另外還應答，白種人和日本人的間皮瘤癌細胞中都廣泛表達平足蛋白。這項研究成果有望爲利用近紅外光光免疫療法冶癒人類的惡性間皮瘤提供基礎知識。
本研究證明，從基於NZ-1免疫染色的組織診斷，到採用NIR-PIT的冶癒都可以利用相同的抗體完成，透過診斷，可以應答惡性間皮瘤的平足蛋白表達，以及建立後續的冶癒流程。最近，東北大學的加藤幸成教授等人正在開發新一代抗體，採用可以進一步選擇性識別癌細胞平足蛋白的癌症獨特性單源抗體（CasMab）技術。現在的目標是，透過將CasMab應用於NIR-PIT，實施選擇性更高的冶癒。
此外還在討論進一步的應用，比如今後開發針對胸部腫瘤的新型近紅外光光照射器件，以及與以往的冶癒方法聯用等。
論文資訊
題目：Targeted Phototherapy for Malignant Pleural Mesothelioma: Near Infrared Photoimmunotherapy Targeting Podoplanin
期刊：《Cells》（4月20日電子版）
DOI：10.3390/cells9041019
文：JST客觀日本編輯部
