日本慶應義塾大學先端生命科學研究所的村井純子特任副教授等人的研究團隊，透過與美國國立衛生研究院（NIH）開展聯合研究，發現了可大幅提高抗癌藥效的蛋白質SLFN11的新功能。
SLFN11蛋白可大幅提高使用了50多年的鉑製劑抗癌藥，以及日本最近批准用於卵巢癌冶癒的PARP抑制劑的抗癌效果，爲此備受關注。此次研究發現，使用抗癌藥後，SLFN11透過改變染色質結構，提高與緊迫反應和免疫反應有關的基因簇——即刻早期基因（immediate early genes）的表達。
研究背景
SLFN11（Schlafen 11）蛋白可大幅提高鉑製劑及日本用於卵巢癌冶癒的PARP抑制劑的抗癌效果。患者的癌細胞株有一半都高度表達SLFN11，團隊將其作爲可預測抗癌藥效果的生物標誌物，全球也都在研究SLFN11提高抗癌藥效果的機制。
研究内容
向增殖的細胞投用鉑製劑或PARP抑制劑（以下統稱「抗癌藥」）會引起DNA克隆異常。由於癌細胞的增殖比正常細胞更活躍，DNA克隆異常會在抗癌藥的作用下積累，從而更容易死亡（抗癌作用）。據村井特任副教授等人報告，投用抗癌藥後，SLFN11會與染色質結合，永久停止DNA克隆，從而提高抗癌效果。染色質有的位置鬆散（開放染色質），有的位置緊縮（封閉染色質）。基因表現活躍的區域，染色質會比較鬆散。
此次研究發現，投放抗癌藥後，SLFN11會使鬆散的染色質變得更加鬆散（圖1）。另外還發現，在染色質變鬆散的同時，參與緊迫反應和免疫反應的基因簇——即刻早期基因（immediate early genes）的表達量由數倍提高至數十倍（圖2）。此前已知，即刻早期基因在施加外部刺激後會在1小時内迎來表達高峯。但此次發現的SLFN11介導的路徑，即刻早期基因的表達升高歷時幾個小時與染色質鬆弛起伏同步發生，因此被認爲不同於以往的刺激應答。
SLFN11中插入點突變會抑制染色質鬆弛和即刻早期基因簇的活性化，強化抗癌藥效果的作用也消失。透過此次研究，明確了可大幅提高抗癌藥效果的SLFN11在投用抗癌藥時引起的部分生命現象。
圖1：量化染色質鬆弛實驗ATAC-seq的結果。在SLFN11陽母細胞中即刻早期基因之一的ATF3基因區域，與抗癌藥喜樹鹼給藥前相比，給藥4小時後鬆弛增加。在SLFN11基因剔除（KO）細胞中，抗癌藥給藥前後鬆弛度沒有明顯變化。
圖2：即時定量PCR的結果。關於即刻早期基因之一的ATF3基因的mRNA表達量，在SLFN11陽母細胞中，與抗癌藥（喜樹鹼）給藥前相比，給藥2~4小時後表達量急劇升高。在SLFN11基因剔除（KO）細胞中，抗癌藥給藥前後ATF3的表達量幾乎沒有變化。
村井特任副教授表示：「SLFN11的功能與目前已知的任何基因的功能都不同，非常有趣（圖3）。今後將進一步詳細解析SLFN11提高鉑製劑和PARP抑制劑等的抗癌效果的機制，以未來應用於癌症冶癒」。
圖3：人類細胞的螢光免疫染色影像。投用抗癌藥（喜樹鹼）後，SLFN11（綠色）收歛集到染色質（藍色）上，抗癌藥的效果大幅提高。此時SLFN11會停止DNA克隆，鬆弛染色質，並提高即刻早期基因簇的表達。
未來展望
雖然此前已利用小鼠模式在細胞水平應答SLFN11會提高抗癌藥的敏感性，但使用臨牀樣本的研究報告非常少。今後需要利用臨牀樣本來積累證據，與日本國内研究人員合作確定可有效應用SLFN11解析的癌症類型，並設定將其作爲生物標誌物使用的閾值等。此外還會繼續操作研究SLFN11的各種功能。
論文資訊
題目：Chromatin Remodeling and Immediate Early Gene Activation by SLFN11 in Response to Replication Stress
期刊：《Cell Reports》
DOI:10.1016/j.celrep.2020.02.117
中文：JST客觀日本編輯部
