日本長崎大學生命醫科學領域（齒學系）細胞生物學方向的大庭伸介教授，與東京齒科大學的小野寺晶子講師和東俊文教授的研究團隊，以及東京大學的鄭雄一教授的研究團隊合作，利用疾病獨特性iPS細胞發現了刺蝟訊號在人類的骨形成中的作用及其異常引發疾病的機制。
在老齡化社會，要想延長健康壽命，需要保持骨骼組織的健康，維持運動功能。形成骨骼的細胞（成骨細胞）和破壞骨骼的細胞（破骨細胞）會相互協作，使骨骼保持常新，以此來維持我們的骨骼健康。骨骼的形成和破壞如果失去平衡，就會引起骨質疏鬆症等多種疾病。大庭教授等人的研究團隊此前一直在研究正常產生和維持成骨細胞的機制。利用轉基因小鼠和幹細胞等進行研究發現，刺蝟蛋白在細胞内激活的訊號通路（刺蝟訊號）是正常形成和維持成骨細胞所必需的。不過，關於刺蝟訊號在人類的骨形成，尤其是成骨細胞的形成中發揮的作用，此前一直沒有進行詳細的研究。
本研究着眼於兩種疾病——Gorlin症候群（Gorlin syndrome）和McCune-Albright症候群（McCune-Albright syndrome：MAS）。在刺蝟訊號的激活狀態和骨形成方面，這兩種疾病呈現出相反的病徵。在Gorlin症候群中，PTCH1基因突變會異位激活刺蝟訊號，同時強化骨形成。研究團隊首先將來自Gorlin症候群患者的iPS細胞（Gorlin iPS細胞）誘導爲成骨細胞，並解析了誘導程度。結果發現，與PTCH1基因突變正常化的iPS細胞相比，Gorlin iPS細胞對成骨細胞的誘導強化。此時，隨着刺蝟訊號被激活，多種轉錄因子的表達量發生變化。利用抑制刺蝟訊號的藥物對Gorlin iPS細胞進行處理後，向成骨細胞的誘導恢復正常。
在McCune-Albright症候群（MAS）中，具有骨形成作用的Wnt訊號被異常激活，而刺蝟訊號減弱，隨着伴有纖弱骨組織的纖維性組織增殖，會發生骨萎縮。本研究將GNAS基因與MAS發生相同突變的iPS細胞（MAS iPS細胞）誘導爲成骨細胞發現，與未發生突變的iPS細胞相比，抑制了向成骨細胞的誘導。此外，利用激活刺蝟訊號的藥物對MAS iPS細胞進行處理並激活刺蝟訊號後，向成骨細胞的誘導功能恢復。從利用這兩種疾病獨特性iPS細胞進行的一系列試驗結果來看，可以認爲刺蝟訊號對人類成骨細胞的形成具有促進作用。另外，激活刺蝟訊號的藥物能使成骨細胞的形成恢復正常，有望作爲McCune-Albright症候群以及骨質疏鬆症等疾病的冶癒藥物使用。
論文資訊
題目：Hedgehog activation regulates human osteoblastogenesis.
期刊：《Stem Cell Reports》 (2020)
DOI：10.1016/j.stemcr.2020.05.008
文：JST客觀日本編輯部
