日本熊本大學發生醫學研究所細胞醫學領域的中尾光善教授、田中宏研究員和井形朋香研究員等人透過全面進行基因解析,全球首次明確了可阻止細胞衰老的酶「NSD2」及其功能。NSD2是調節細胞增殖和很多基因的功能的酶。此次研究發現,在老化細胞中,NSD2的量顯著減量,而正常細胞中如果抑制NSD2的功能,細胞會快速老化。此外還發現,在細胞增殖的程序中,NSD2的量會增加,具有激活促進增殖的基因簇的功能。
此次的成果明確了NSD2的減量會促進細胞衰老的機制,有助於查清老化的機制、開發控制老化的方法,以及查清老化程序中的病理機制。
【研究内容及成果】
日本的老齡化正在以全球前所未有的速度隊形變換,預計今後老齡化還會進一步加劇,平均壽命也會延長,在這種情況下,「健康地老去」至關重要。構成身體的很多細胞在反復分裂增加後,功能會逐漸降低並停止增殖,這種現象被稱爲「細胞衰老」,是關係到健康和壽命的重要因素【圖1】。
目前已經知道,基因體DNA在輻射和紫外線等物理可用能應力,以及藥物等化學應力下受損會促進細胞衰老,但並不十分清楚老化的機制。細胞衰老有好處也有壞處。細胞開始癌變時,發生細胞衰老能起到預防癌症的作用。但另一方面,細胞衰老容易引起多種疾病。因此,適當控制細胞衰老非常重要。
【圖1】人類的生命程序
我們的身體以及構成身體的細胞具有老化程式。
雖然老化細胞本身失落了增殖能力,但近年來科學家們注意到,老化細胞還會分泌各種蛋白質,並作用於周圍的細胞,促進慢性發炎和癌細胞的增殖。由於老化細胞比預期的要活躍,現在認爲細胞衰老是造成身體整體老化的終極因數。例如,有研究顯示,老齡小鼠活體內會積累老化細胞,去除這些細胞後,能抑制全身的老化。也就是說,如果能控制細胞衰老,就有望調節全身的老化速度。
正常細胞在大量分裂克隆後會停止增殖(克隆後的老化)。另外,癌症基因被激活開始癌變後,爲阻止癌變,也會發生老化(癌症基因誘導的老化)。
該研究團隊此前的研究表明,在老化細胞中粒線體的代謝功能會顯著升高,另外,「SETD8甲基轉移酶」是預防細胞衰老的酶。此次研究發現,「NSD2甲基轉移酶」具有預防細胞衰老的作用。此前的研究發現,NSD2可以調節基因的功能,尤其是能使包裹基因體DNA的組蛋白甲基化,從而強化附近基因的功能,但不確定NSD2與細胞衰老之間的關係。因此,研究團隊在纖維母細胞中實施了抑制NSD2基因功能的敲低(RNA干擾法),發現這樣會誘導細胞衰老,而且出現老化細胞的典型特徵,因此應答NSD2具有預防細胞衰老的作用【圖2】。
【圖2】透過抑制NSD2誘導細胞衰老
表明NSD2酶具有預防細胞衰老的作用
爲詳細調查NSD2減量的老化細胞,研究團隊還利用最新測序儀,全面解析了所有的基因表現。解析發現,隨着與細胞衰老有關的基因簇的表達強化,促進細胞增殖的蛋白質基因簇的功能降低。位於這些基因簇上的組蛋白在增殖細胞中會被NSD2甲基化,但在NSD2減量的老化細胞中,甲基化減弱。也就是說,隨着NSD2減量,與細胞增殖有關的基因簇的功能失活,增殖停止。
另外,研究團隊還透過血清反應實驗調查了NSD2的功能是如何被調節的。一般來說,細胞是在血液中(準確地說是血清中)的成長因子(促進增殖的蛋白質)的作用下增殖的。研究人員估計老化細胞會不可逆地停止增殖,並且不會再次增加。在實驗中,透過血清飢餓預培養的細胞會停止增殖,而添加血清後迅速恢復增殖。實驗結果顯示,添加血清後,NSD2的量會迅速增加,而且促進增殖的基因表現和細胞增殖離不開NSD2。此外還發現,在NSD2減量的老化細胞中,基於血清的增殖能力完全缺失。因此可以認爲,NSD2是透過維持細胞增殖和血清反應來預防細胞衰老的【圖3】。
【圖3】NSD2形成細胞衰老程式
基於NSD2的組蛋白甲基化(H3K36me3屏障)會促進與細胞增殖有關的基因功能。在老化細胞中,由於NSD2減量,表觀基因體和基因表現發生變化,細胞增殖和血清反應失落。
此次的研究成果是該研究團隊確定的第四個細胞衰老防禦因子。隨着發現NSD2能預防細胞衰老,明確了老化的基本機制,有助於徹底查清老化的機制並開發透過調節酶活性來控制老化的方法。
論文資訊
題目:The NSD2/WHSC1/MMSET methyltransferase prevents cellular senescence-associated epigenomic remodeling
期刊:《Aging Cell》
DOI:10.1111/acel.13173
URL:onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/acel.13173
文:JST客觀日本編輯部