日本九州大學研究生院齒學研究院的武洲副教授和研究生院齒學府博士課程4年級學生曾凡組成的研究團隊，透過與北京理工大學生命學院的倪軍軍副教授等人進行的聯合研究於全球首次發現，隨着長期向小鼠全身注入牙周病的病原菌——牙齦卟啉單胞菌（Pg菌），正常中年小鼠腦外產生的大腦老年斑成分澱粉樣蛋白β（Aβ）會被運送至腦内。研究發現，連續注入3周的Pg菌後，構成中年小鼠血腦障壁的腦血管內皮細胞周圍的腦實質中的Aβ會增加，並誘發記憶障礙（圖1）。
圖1：透過向小鼠全身注入Pg菌，小鼠腦血管内產生RAGE，腦血管周圍的腦實質中的Aβ1-42局部增加。圖中紅色表示血管內皮細胞，綠色表示RAGE和Aβ1-42，藍色表示細胞核。
此次的發現進一步證實了該研究團隊此前的研究報告，即向小鼠全身注入Pg菌會在中年小鼠肝臟中誘導產生Aβ。該成果首次表明，隨着全身傳染Pg菌，會在末梢的發炎組織誘導產生Aβ，同時Aβ還會進入大腦内。
傳染牙周病菌會在牙齦等發炎組織誘發腦内老年斑成分，同時還會促進這種成分進入大腦内，這個發現令人非常喫驚，說明口腔護理對預防阿爾茨海默型癡呆症非常重要。這項研究顯示了牙周病與阿茲海默症有關的新機制，透過預防和冶癒牙周病，有望大大延緩阿茲海默症的發病和病情隊形變換。
研究背景
佔癡呆症70%的阿爾茨海默型癡呆症目前還沒有根本性的冶癒方法，因此需要採取預防和延緩發病的對策。武洲副教授等人的研究團隊調查了牙周病誘發阿茲海默症的機制，全球首次發現，隨着Pg菌及其成分傳染全身，中年小鼠的腦内會積累Aβ，而且全身的巨噬細胞會產生Aβ。
阿爾茨海默型癡呆症的80％以上會在腦血管内及其周邊積累Aβ，被稱爲腦澱粉樣蛋白血管病。因此，研究團隊預測，隨着傳染Pg菌，全身產生的Aβ可能會進入腦内，促進腦内的Aβ積累。
研究内容
與注入生理食鹽水的正常中年小鼠相比，連續3周向腹部注入Pg菌的小鼠，在與血液直接接觸的腦血管內皮細胞中，與Aβ結合並擔任向腦内運送Aβ的接受者的RAGE增加2倍，同時其周圍的腦實質内的Aβ1-42增加10倍（圖1），同時誘發了記憶障礙。
爲查清相關機制，研究團隊利用廣泛用作人類血腦障壁功能模式的hCMEC/D3細胞與未傳染細胞進行比較發現，在傳染Pg菌的hCMEC/D3中，隨着組織蛋白酶B不斷增多，NFκB持續被激活，增加了RAGE的表達。另外，還利用螢光標記的Aβ1-42，調查了Pg菌誘發的Aβ1-42透過血腦障壁的情形。結果發現，與未傳染細胞相比，透過傳染Pg菌的hCMEC/D3的Aβ1-42量增至16倍。此外，透過使用RAGE獨特性抑制劑FPS-ZM1，增至16倍的Aβ1-42的透過量可降至60％。這表明，Pg菌會在腦血管內皮細胞中依賴組織蛋白酶B/NFκB增加RAGE的表達，促進Aβ1-42透過血腦障壁（圖2）。
圖2：隨着傳染Pg菌，透過組織蛋白酶B的介導在血管內皮細胞參與RAGE的表達及向腦内傳遞Aβ的情形
從截至目前的研究成果來看，隨着傳染Pg菌，在全身的巨噬細胞中依賴於組織蛋白酶B而產生的Aβ透過血液接觸腦血管內皮細胞後，會在腦血管內皮細胞中經由依賴組織蛋白酶B的RAGE被傳送至腦内，促進腦内的Aβ積累。
未來展望
阿爾茨海默型癡呆症的特點是會歷時20幾年在腦內積累Aβ形成老年斑，屬於病程非常長的疾病，目前尚未開發出根本性冶癒方法。在這種情況下，日本政府的「癡呆症對策新大綱」將重點放在了延緩發病和病情隊形變換的「預防」上，提出「10年内將70多歲老年人的發病年齡延後1歲」的目標。可以說，包括本次成果在内的一系列研究成果有助於延緩阿爾茨海默型癡呆症發病的「預防醫療」。組織蛋白酶B會透過牙周病傳遞至大腦和全身，因此可以口服的組織蛋白酶B獨特性抑制劑的開發備受期待。今後將研究Pg菌及其成分與全身和大腦之間的相互控制。
論文資訊
題目：Receptor for advanced glycation end products up‐regulation in cerebral endothelial cells mediates cerebrovascular‐related amyloid β accumulation after Porphyromonas gingivalis infection
期刊：Journal of Neurochemistry
DOI：10.1111/jnc.15096
文：JST客觀日本編輯部
