主動脈夾層是主動脈壁的中膜突然破裂引起的疾病，預後較差，會造成瘁死，因此該病的診斷、預防和冶癒方法的開發成爲亟需解決的課題。但由於沒有簡單的動物模式可以反映人類主動脈夾層的臨牀情況，人們對這種疾病的發病機理知之甚少，因此除外科手術外還沒有其他的預防和冶癒方法。
日本的東京大學研究生院醫學系研究科的村上誠教授與山梨大學醫學部呼吸器循環器内科的久木山清貴教授等人組成的研究團隊，透過研究脂質代謝酶在活體內的功能發現，血管內皮細胞分泌的脂解酶會產生一種維持主動脈健康的脂肪酸（與橄欖油的主要成分油酸相同），具有預防主動脈夾層的作用。這項成果有助於開發針對主動脈夾層的新的預防和冶癒方法。
1 研究背景
主動脈夾層是主動脈壁的中膜突然破裂引起的疾病，在日本等已開發國家的發病率正迅速升高。此病是導致中老年人瘁死的終極因數之一，因此社會影響也比較大，其中，佔整體60%以上的胸部升主動脈夾層的預後尤其差，院内死亡率超過30％，另據推測，還有相當大一部分患者在到達醫院前就已經死亡。
臨牀上認爲，升壓物質血管收縮素 II（AT-II）是引起主動脈夾層的主要因素之一，此前嘗試利用多種注射AT-II的小鼠主動脈夾層模式進行了研究。這些模式大多都是爲動脈硬化模式小鼠注射AT-II培養的，但在臨牀上，主動脈夾層不一定都與動脈硬化有關，而且，與人類不同，小鼠是在腹部發生主動脈夾層，因此算不上是最佳模式。
病灶部位的細胞外基質的脆弱性被認爲是引起主動脈夾層的終極因數之一，但由於沒有能反映人類臨牀病徵的胸部升主動脈夾層的簡單動物模式，人們對發病機制幾乎完全不瞭解，因此除手術外沒有任何其他的冶癒方法。發病後的外科冶癒存在極限，因此需要開發能預測發病及進行内科冶癒和預防的方法。
在流行病學上，主要使用橄欖油（主要成分爲不飽和脂肪酸之一的油酸）烹飪的地中海飲食被認爲有助於預防動脈疾病，但一直不清楚其分子基礎。作爲營養素攝入的脂肪酸會被構成細胞膜的磷脂吸收，必要時會在磷脂分解酶——磷脂酶A2（PLA2）的作用下從磷脂中釋放出來。此前有研究報告，在PLA2的作用下釋放的脂肪酸代謝物與動脈硬化和心肌梗塞等心血管疾病有關，但未發現其與主動脈夾層的關係。
2 研究概要
研究團隊透過全面解析小鼠主動脈的sPLA2分子羣的表達發現，sPLA2-V在主動脈的血管內皮細胞中組成性高表達，並與血管内腔表面結合。研究團隊爲全身性及血管內皮細胞獨特性缺少sPLA2-V的小鼠注射AT-II後，短短几天内就高機率發生了胸部升主動脈夾層（圖1A）。
圖1：sPLA2-V缺損小鼠的主動脈夾層表型
這種現象在其他sPLA2分子類型缺損的小鼠身上沒有觀察到，是sPLA2-V缺損小鼠特有的表型。雖然sPLA2-V缺損小鼠胸部升主動脈中的發炎相關基因的表達沒有變化，但AT-II刺激誘導的賴氨酰氧化酶（LOX：細胞外基質的主要成分膠原蛋白與彈性蛋白交聯的酶）的表達與野生型小鼠相比明顯降低（圖 1B）。因此，研究團隊透過對脂質進行全面分析（脂質組學），探索了sPLA2-V缺損小鼠胸部升主動脈中變化的遊離脂肪酸（圖1C），發現與此前報告過的這種酶的基質獨特性一致，磷脂中釋放的油酸和亞麻油酸的量比野生型小鼠少。
已知TGF-β1因子會促進細胞外基質的構築。在培養系統中，利用AT-II刺激血管內皮細胞時，TGF-β1的表達會強化，TGF-β1在血管平滑肌細胞中誘導了LOX的表達。LOX的表達誘導會隨着人爲敲低（抑制表達）血管內皮細胞的sPLA2-V，或者添加sPLA2抑制劑消失，而補充油酸或亞麻油酸後，LOX的表達恢復。
關於其分子機制，研究發現，這些不飽和脂肪酸透過抑制TGF-β1引起的內質網壓力來強化LOX的表達。也就是說，LOX的表達受轉錄因子GATA3負調控，TGF-β1的刺激引起內質網壓力時，GATA3的表達強化，LOX的表達降低。油酸和亞麻油酸透過緩解內質網壓力抑制GATA3的表達，從而強化LOX的表達。另外，研究團隊爲sPLA2-V缺損小鼠投餵含橄欖油的食物（高油酸食物）或含玉米油的食物（高亞麻油酸食物）後發現，主動脈中降低的LOX的表達恢復到正常水平，徹底抑制了主動脈夾層發病（圖1D）。
以上結果表明，血管內皮細胞的sPLA2-V會透過釋放油酸和亞麻油酸強化LOX的表達，並提高細胞外基質的交聯，從而預防主動脈壁變脆弱（圖 2）。此次研究爲不飽和脂肪酸（油酸、亞麻油酸）預防主動脈夾層的效果提供了新的科學見解，同時還明確了這些脂肪酸在主動脈壁的微環境中被内源性調動的部分機制。
圖2：sPLA2-V在主動脈中的作用
3 未來展望
可以說，sPLA2-V缺損小鼠是透過簡單的處理就能高頻率誘發胸部升主動脈夾層的全球首個心血管病模式。因此，透過sPLA2-V激活脂肪酸釋放的方法有助於開發主動脈夾層的新預防和冶癒方法。例如，透過抗體或藥物穩定血管內皮細胞的sPLA2-V、透過基因療法強化sPLA2-V的表達、透過改善飲食生活和攝入健康食品適量補充油酸和亞麻油酸等對策被認爲可作爲未來的預防和冶癒方案。另外，透過開發可監測血中sPLA2-V的簡易診斷法，還有望預測主動脈夾層的發病。此次研究明確了富含橄欖油的地中海飲食有益於血管健康的部分分子機制。
論文資訊
題目： Group V secreted phospholipase A2 plays a protective role against aortic dissection
期刊：Journal of Biological Chemistry
DOI：10.1074/jbc.RA120.013753
文：JST客觀日本編輯部
