日本熊本大學國際先端醫學研究機構 （IRCMS） 消化器癌症生物學的内原智幸研究員和石本崇胤特任副教授，以及生命科學研究部消化器外科學的馬場秀夫教授等人組成的研究團隊，透過與日本國立癌症研究中心研究所、大阪市立大學、新加坡國立大學和德克薩斯大學MD安德森癌症中心的聯合研究應答，癌症相關纖維母細胞（CAFs）分泌的細胞外囊泡（EVs）中含有的膜聯蛋白A6分子被胃癌細胞吸收後，會對抗癌藥物產生抗藥性。由此發現了靶向膜聯蛋白A6和癌症相關纖維母細胞（CAFs）的新藥開發的可能性。
【研究内容與成果】
首先，研究團隊透過胃癌患者的癌組織應答，如果癌症相關纖維母細胞（CAFs）的量比較多，之後的病情就會惡化。這種關係在使用抗癌藥物冶癒的晚期胃癌患者身上也是相同的結果。因此，研究團隊認爲，可能存在來自癌症相關纖維母細胞（CAFs，對抗癌藥產生抗藥性的終極因數）的因子。
接下來，研究團隊透過接近人體條件的細胞實驗發現，利用癌症相關纖維母細胞（CAFs）的培養上清培養的胃癌細胞對抗癌藥顯示出抗藥性。針對胃癌細胞進行基因表現解析，調查哪種基因在發揮作用（在表達），結果發現，表達來自癌症相關纖維母細胞（CAFs）的膜聯蛋白A6的細胞外囊泡（EVs），在胃癌細胞對抗癌藥產生抗藥性的程序中發揮了重要作用。另外還發現，膜聯蛋白A6在胃癌細胞中幾乎沒有表達，只存在於癌症相關纖維母細胞（CAFs）中（圖1）。
圖1：膜聯蛋白A6（AnnexinA6）獨特性存在於癌症相關纖維母細胞中
（A）表示胃癌細胞和癌症相關纖維母細胞（CAFs）中的膜聯蛋白A6的蛋白表達量。膜聯蛋白A6僅在癌症相關纖維母細胞（CAFs）中表達。
（B）胃癌患者的癌組織螢光免疫染色。膜聯蛋白A6（綠色）與癌症相關纖維母細胞（CAFs：上圖紅色）共表達（重合圖的黃色部位）。不過，在癌細胞（下圖紅色）中則幾乎沒有表達（重合也幾乎看不到黃色部位）。
以上結果表明，膜聯蛋白A6在細胞外囊泡（EVs）的介導下被胃癌細胞吸收後，會促進癌細胞對抗癌藥產生抗藥性。另外還應答，膜聯蛋白A6被吸收到胃癌細胞内部後，透過穩定胃癌細胞膜上的β1整合素並激活下游的訊號，來對抗癌藥產生抗藥性（圖2）。
圖2：對抗癌藥產生抗藥性的機制
癌症相關纖維母細胞（CAFs）分泌的細胞外囊泡中的膜聯蛋白A6會被胃癌細胞吸收。膜聯蛋白A6透過穩定胃癌細胞膜上存在的β1整合素並激活下游的訊號，來幫助癌細胞對抗癌藥產生抗藥性。
透過此次的研究發現，胃癌細胞周圍的癌症相關纖維母細胞（CAFs）分泌的膜聯蛋白A6會幫助癌細胞對抗癌藥產生抗藥性。今後，隨着研究的進步，有望針對胃癌開發出靶向膜聯蛋白A6和癌症相關纖維母細胞（CAFs）的新藥。
論文資訊
題目：Extracellular Vesicles From Cancer-Associated Fibroblasts Containing Annexin A6 Induces FAK-YAP Activation by Stabilizing β 1 Integrin, Enhancing Drug Resistance.
期刊：Cancer Research
DOI：10.1158/0008-5472.CAN-19-3803.
文：JST客觀日本編輯部
