橫濱市立大學醫學部循環系統與腎臟和高血壓内科學教室及該大學附屬市民綜合醫療中心心血管中心的松澤泰志講師等人組成的研究團隊，與國立研究開發法人量子科學技術研究開發機構、國立研究開發法人國立循環器病研究中心以及橫濱市立大學醫學部急救醫學教室的竹内一郎主任教授等人合作，實施了日本首項調查臨牀結果的研究，分析了影響新冠電腦病毒病情的背景和因素。此次研究以2020年2月1日至5月1日期間在神奈川縣内的6家醫療機構住院的151名新冠電腦病毒傳染患者爲物件。
以所有患者爲物件的單變量分析顯示，高齡（65歲以上）、心血管疾病史、糖尿病和高血壓等因素與需要吸氧的重症肺炎相關，多變量分析顯示，高齡（65歲以上）因素與重症肺炎相關。
另外還對患有高血壓的新冠電腦病毒患者進行了調查，發現在傳染新冠電腦病毒之前就服用降壓藥腎素-血管收縮素系統抑制劑「血管收縮素轉化酶抑制劑（ACE抑制劑）或者血管收縮素接受者對抗劑（ARB）」的患者，與新冠電腦病毒傳染有關的意識障礙發生率較低。
這一結果表明，腎素-血管收縮素系統抑制劑有望減量新冠電腦病毒傳染重症化。在新冠疫情現已隊形變換爲全球大流行、日本也開始出現第二波疫情的情況下，本次研究取得的發現被認爲能提供重要的啓發。
研究背景
新冠電腦病毒傳染症在中國武漢首先放大後，迅速蔓延到全球各地。日本的疫情始於停靠在橫濱港的鑽石公主號遊輪上發生的聚集性傳染，隨着疫情在日本國內擴散，高血壓和糖尿病等生活方式病以及心血管疾病和腎病患者的重症化備受關注。
最新版高血壓冶癒指南（JSH2019）顯示，日本國内的4,300萬名高血壓患者廣泛使用的高血壓冶癒藥物（降壓藥）主要是腎素-血管收縮素系統抑制劑「血管收縮素轉化酶抑制劑（ACE 抑制劑）或血管收縮素接受者對抗劑（ARB）」。血管收縮素轉化酶（ACE）有兩種（ACE1、ACE2），ACE1會生成升壓物質第二型血管收縮素（Ang II），引起高血壓和器官傷害，ACE抑制劑對此有效。而ACE2會分解（滅活）第二型血管收縮素，具有降壓和保存器官的作用，不受ACE抑制劑的抑制，還有報告顯示，其在ACE抑制劑和ARB的作用下表達會增加。
新冠電腦病毒以血管收縮素轉化酶2（ACE2）爲接受者侵入細胞，因此新冠電腦病毒傳染與腎素-血管收縮素系統之間的關係受到關注。
ACE2與電腦病毒一起被吸收到細胞内，細胞膜上的ACE2表達減量（圖1）。ACE2爲膜蛋白，具有滅活第二型血管收縮素（Ang II）的作用，但新冠電腦病毒傳染會使ACE2表達減量，導致Ang II增加且活性強化。研究表明，Ang II活性強化會引起發炎性細胞介素風暴，促進肺傷害隊形變換成最爲嚴重的急性呼吸窘迫症候群（ARDS，圖1）。腎素-血管收縮素系統抑制劑（ACE抑制劑和ARB）是抑制Ang II系統的藥物，研究指出，這種藥物有望抑制新冠電腦病毒傳染中的發炎性細胞介素風暴導致的重症化。
此次，研究團隊透過聯合神奈川縣内的6家醫療機構實施多中心回顧性佇列研究，調查了傳染新冠電腦病毒之前服用腎素-血管收縮素系統抑制劑（ACE抑制劑和ARB）與新冠電腦病毒傳染的重症度之間的關係。
圖1：新冠電腦病毒傳染的病情與腎素-血管收縮素系統ACE2的關係
研究内容
本次研究的評估專案如下。
A. 主要評估專案：
（1）院内死亡
（2）使用體外膜肺氧合（Extracorporeal membrane oxygenation：ECMO）
（3）使用人工呼吸機
（4）進入重症監護室（ICU）
B. 次要評估專案：
（1）氧氣療法
（2）新發生或惡化的意識障礙
（3）收縮壓低於90mmHg
（4）肺炎的CT影像
C. 「重症肺炎」：需要氧氣療法以上的冶癒的肺炎
首先以所有患者爲物件實施了單變量分析，結果顯示，高齡（65歲以上）、心血管疾病史、糖尿病和高血壓與需要吸氧的「重症肺炎」相關，另外，多變量分析結果顯示，高齡（65歲以上）與「重症肺炎」明顯相關（表）。
表：所有患者的「重症肺炎」相關因素
接下來以高血壓患者爲物件進行分析發現，在傳染新冠電腦病毒前就一直服用降壓藥腎素-血管收縮素系統抑制劑（ACE抑制劑和ARB）的患者與未服用的患者相比，主要評估專案的綜合情況、院内死亡率以及人工呼吸機和ICU的使用率都比較低（圖2）。
圖2：在患有高血壓的新冠電腦病毒患者中，腎素-血管收縮素系統抑制劑（ACE抑制劑和ARB）服用組與未服用組相比，與新冠電腦病毒傳染有關的院内死亡率、人工呼吸機和ICU的使用率均比較低
另外，關於次要評估專案發現，在傳染新冠電腦病毒前就一直服用腎素-血管收縮素系統抑制劑（ACE抑制劑和ARB）的患者與未服用的患者相比，新冠電腦病毒傳染導致的意識障礙明顯更少（圖3）。
圖3：在患有高血壓的新冠電腦病毒患者中，腎素-血管收縮素系統抑制劑（ACE抑制劑和ARB）服用組與未服用組相比，新冠電腦病毒傳染相關的意識障礙明顯更少
此次的研究結果表明，腎素-血管收縮素系統抑制劑有望預防新冠電腦病毒傳染的重症化。在新冠疫情現已隊形變換爲全球大流行、日本也開始出現第二波疫情的情況下，透過此次的Kanagawa RASI COVID-19研究取得的發現被認爲能提供重要的啓發。
未來展望
新冠電腦病毒疫情目前還沒有平息的跡象，而且流行在進一步擴大。亟需確立能預防傳染和重症化的冶癒方法，國内外正在開發的新冠電腦病毒冶癒藥物分爲抑制電腦病毒增殖的抗電腦病毒藥，以及改善重症化引起的「細胞介素風暴」和「急性呼吸窘迫症候群（ARDS）」的藥物。腎素-血管收縮素系統抑制劑ACEI抑制劑和ARB作爲後者備受期待，今後將以更大規模的群體爲物件進行研究，如果能證明腎素-血管收縮素系統抑制劑（ACE抑制劑和ARB）的有效性，就有望爲預防新冠電腦病毒傳染的重症化和提高冶癒效果做貢獻。
論文資訊
題目：Renin–Angiotensin System Inhibitors and Severity of Coronavirus Disease-2019 in Kanagawa,Japan: A Retrospective Cohort Study
期刊：Hypertension Research, 2020 Aug 21
URL：10.1038/s41440-020-00535-8
文：JST客觀日本編輯部
