本文根據京都大學的研究成果發佈資料編譯而成
急性髓系白血病（AML）通常根據白血病細胞出現的染色體異常類型等進行風險分類，然後根據風險進行冶癒。不過，即便是被劃分爲低度~中度風險的患者，也會有相當數量的患者復發或死亡，因此需要確定能更準確地預測患者預後的標誌物。
京都大學研究生院醫學研究科的松尾英將助教、吉田健一助教（現爲Wellcome Sanger Institute研究員）、小川誠司教授和足立壯一教授等人組成的研究團隊，利用新一代測序儀，針對日本兒童癌症研究團隊（JCCG）展開的AML-05臨牀試驗入組兒童AML患者的樣本，實施了全面的基因解析。另外，還整合並解析了海外的AML患者資料集，發現在出現名爲MLL（KMT2A）重排的染色體異常的AML病例中，發生KRAS基因突變的病例預後較差。而且，KRAS基因突變在以前就被認爲預後較差的染色體異常（MLL重排）模式的患者中更爲常見，在高風險患者組和中低風險患者組均與預後不良有關。
綜上所述，調查MLL重排AML患者是否存在KRAS基因突變，有助於更準確地進行風險分類，從而根據風險選擇合適的冶癒方法。
圖：MLL重排AML患者的綜合基因解析結果（上）以及KRAS基因突變頻率和對預後的影響（下）
急性髓系白血病（AML）根據白血病細胞出現的染色體異常的類型等進行風險分類，然後根據風險進行冶癒。例如，造血幹細胞移植等蠻力冶癒方法出現傳染和後期併發症等的風險也比較高，因此並不是所有AML患者都適合這種冶癒，僅適用於風險分類屬於高風險的患者。不過，目前的風險分類差強人意，中低風險的患者也會出現相當數量的復發或死亡等。因此，需要確定能更準確地預測患者預後的新標誌物。
在AML中，尤其是在嬰兒和兒童常見的MLL（KMT2A）重排AML中，此前就知道預後因MLL重排模式而異，但關於共存的基因突變對預後的影響知之甚少。
在此次研究中，研究團隊首先利用新一代測序儀對JCCG（日本兒童癌症研究團隊）開展的臨牀試驗AML-05入組的56例兒童MLL重排AML病例的樣本實施了全面的基因解析。另外，還整合並解析了104例海外兒童AML患者的資料集，由此明確了不同MLL重排模式的基因突變分佈（圖1）。
圖1：MLL重排AML患者的不同重排模式的基因突變分佈
接下來研究團隊調查了在兒童MLL重排AML患者中檢測出來的各種基因突變對預後的影響，發現KRAS基因的突變與預後不良有關（圖2）。此外，研究團隊還透過與德國的研究團隊的合作，解析了81例成人MLL重排AML，同樣發現KRAS基因突變組的預後較差（圖3）。另一方面，研究團隊還解析了581例MLL重排病例以外的AML病例，未發現KRAS基因突變與預後有關。
圖2：KRAS基因突變在兒童MLL重排AML中對預後的影響
圖3：KRAS基因突變在成人MLL重排AML中對預後的影響
最後，研究團隊將解析病例分爲高風險（預後不良）MLL重排模式（MLL-MLLT10、MLL-MLLT4、MLL-MLLT1）病例和除此之外的MLL重排模式病例，調查了KRAS基因突變的頻率和對預後的影響。由此發現，KRAS基因突變頻率在高風險MLL重排模式病例中高達約43％，而在其他病例中只有16％，另外還發現，在所有患者組，KRAS基因突變都與預後不良有關（圖4）。
圖4：不同MLL重排模式的KRAS基因突變頻率以及對預後的影響
以上結果表明，特定MLL重排模式（MLL-MLLT10、MLL-MLLT4、MLL-MLLT1）的患者存在高風險的理由至少有一部分有望用高頻率KRAS基因突變來解釋，而且無論基於MLL重排模式的風險分類屬於什麼水平，KRAS基因突變都與預後不良有關。
患者被診斷爲MLL重排AML時，透過調查白血病細胞是否發生KRAS基因突變，有助於實施更準確的風險分類，並根據風險選擇合適的冶癒方案。今後計劃使用更多的樣本，更詳細地查清KRAS基因突變作爲預後因子的意義，此外，還預定針對此次發現預後不良的、攜帶KRAS基因的MLL重排AML，研發新的冶癒方法。
論文資訊
題目：Fusion partner specific mutation profiles and KRAS mutations as adverse prognostic factors in MLL-rearranged AML
期刊：Blood Advances
DOI：10.1182/bloodadvances.2020002457
研究成果發佈資料
編譯：JST客觀日本編輯部
