本文根據東京都健康長壽醫療中心研究成果發佈資料編譯而成
日本東京都健康長壽醫療中心的研究部長石渡俊行、系長級研究員佐佐木紀彥和研究副部長豐田雅士等人與加利福尼亞大學的Murray Korc教授等透過合作研究，共同發現了利用成長因子接受者FGFR4的獨特性抑制劑誘導胰腺癌細胞衰老並將其去除的方法。這種新的冶癒方法除了抑制胰腺癌的增殖和浸潤外，還能誘導其老化，有望爲改善胰腺癌的預後做出巨大貢獻。
研究背景
胰腺癌患者正在以老年人爲中心迅速增加，很多在發現時癌細胞已經發生浸潤和轉移，無法再接受手術。長期以來，患者的5年生存率始終低於10％，因此，需要儘快開發胰腺癌的早期診斷方法和新的冶癒方法。有研究顯示，纖維母細胞生長因子19（FGF19）的獨特性接受者FGFR4介導的訊號傳遞與癌症的發生和進展有關。不過，關於FGFR4在胰腺癌細胞中的作用，以及靶向FGFR4的冶癒方法的研究一直沒有進展。
研究成果
正常的人體胰腺組織中幾乎不表達FGFR4，但癌症組織體積較大的晚期胰腺癌患者的癌細胞中則會大量表達FGFR4。研究應答，人類的胰腺癌培養細胞PK-1細胞中高度表達FGFR4，不僅是來自其他細胞的FGF19，還利用癌細胞自身產生的FGF19的自分泌/旁分泌（autocrine/paracrine）機制發揮了作用。投用FGFR4的獨特性抑制劑BLU9931後，能抑制胰腺癌細胞的ERK、AKT及STAT3通路，減量細胞增殖，另外，透過減量MT1-MMP，還抑制了細胞浸潤。在存在BLU9931的情況下培養胰腺癌細胞應答，這樣會誘導細胞衰老，特徵包括細胞增大、老化相關的半乳糖苷酶活性增加、出現老化相關的分泌表型（SASP）等，老化的胰腺癌細胞可以利用老化細胞死亡誘導藥物槲皮素去除。
研究意義與展望
本研究全球首次發現，抑制FGFR4可以抑制胰腺癌的增殖和浸潤，同時還能誘導細胞衰老（圖1）。對於表達FGFR4的胰腺癌，可以在誘導細胞衰老的同時使用老化細胞死亡誘導藥物，有望成爲全新的劃時代冶癒方法（圖2）。另外，作爲靶向表面抗原的新型癌症冶癒法備受關注的光免疫療法也有望以FGFR4爲靶分子（圖3）。
圖1：抑制劑對FGFR4爲陽性的胰腺癌細胞的效果
表達FGFR4的胰腺癌細胞會產生配體FGF19，作用於自分泌/旁分泌（autocrine/paracrine）機制。利用FGFR4的選擇性抑制劑BLU9931抑制FGF19和FGFR4訊號後，會抑制下游的ERK、AKT和STAT3通路。同時會影響各種基因表現，抑制細胞增殖和浸潤，並誘導細胞衰老。
圖2：誘導胰腺癌老化的新冶癒戰略
針對FGFR4爲陽性的胰腺癌細胞，添加BLU9931會誘導伴隨DNA傷害的細胞衰老。FGFR4爲陽性的老化胰腺癌細胞會分泌老化細胞特有的SASP因子。向老化細胞投用誘導細胞死亡的老化細胞死亡誘導藥物，可以去除老化的胰腺癌細胞。
圖3：靶向FGFR4的胰腺癌光免疫療法
對於FGFR4爲陽性的胰腺癌患者，透過導入在抗FGFR4抗體中添加光敏物質的抗體，可透過照射非熱紅光僅破壞FGFR4爲陽性的胰腺癌細胞。
【論文資訊】
題目：FGFR4 inhibitor BLU9931 attenuates pancreatic cancer cell proliferation andinvasion while inducing senescence – evidence for senolytic therapy potential in pancreatic cancer
期刊：Cancers
DOI ：10.3390/cancers12102976
研究成果發佈資料
編譯：JST客觀日本編輯部
