本文根據慶應義塾大學發佈資料編譯整理而成
日本慶應義塾大學醫學部藥理學教室的竹馬真理子副教授和安井正人教授，與該校全球研究所的田中愛美研究員組成的研究團隊，利用肝炎模式小鼠進行的實驗發現，肝臟局部存在的免疫細胞巨噬細胞中表達的水通道蛋白3（AQP3）在肝炎和肝硬化的發病程序中發揮着重要作用。
此次研究發現，與野生型小鼠相比，AQP3缺失小鼠的急性肝傷害和慢性肝炎病徵會減輕。另外還發現，缺乏AQP3的巨噬細胞會抑制肝傷害發病程序中發生的細胞激活，由此來減量肝臟的慢性發炎和纖維化，這表明巨噬細胞中的AQP3在慢性肝炎的發病程序中發揮着重要作用。
試驗首先向小鼠投餵四氯化碳和硫乙醯胺等藥物，誘發急性或慢性肝炎（藥物誘發性肝炎模式）。投餵的藥物最初會破壞肝臟的實質細胞，由此而釋放出來的各種因子會激活作爲免疫細胞之一的巨噬細胞。被激活的巨噬細胞引起肝臟發炎，瀰漫的發炎會激活肝星形細胞，導致肝臟逐漸纖維化（圖1）。此次發現，在用藥引發肝炎的程序中，與野生型小鼠相比，AQP3缺失小鼠的急性肝炎和慢性肝炎病徵（肝纖維化）減輕（圖2、左）。
接下來還發現，在缺乏AQP3的巨噬細胞中，用藥引發的細胞激活和發炎頻率降低，表明巨噬細胞中的AQP3在誘發和維持肝臟的發炎方面發揮着重要作用。另外還發現，其終極因數是，AQP3運輸的過氧化氫（H2O2）控制了肝臟的氧化壓力，調節了發炎狀態（圖1）。
【圖1】AQP3在肝傷害發病程序中的作用
【圖2】透過抑制AQP3抑制肝炎的效果
左：在AQP3缺失小鼠中，藥物誘發的肝纖維化病徵減輕
右：投用AQP3抗體能抑制急性肝炎病徵（炎性細胞介素TNF-α的表達增加）
此外，研究團隊還全球首次成功製作了抑制AQP3功能的抗AQP3單源抗體。將該抗體用於肝炎模式小鼠後，抑制了約70％的急性肝炎病徵（圖2、右）。另外研究團隊還應答，透過長期投用抗體，還能減輕肝臟纖維化等慢性肝炎的病徵。以上結果表明，AQP3抗體可以抑制巨噬細胞被激活，減輕肝臟的氧化壓力和發炎（圖1）。
由此，研究團隊全球首次確立了抑制AQP3的單源抗體，並在患急性和慢性肝炎的模式小鼠中應答，投用AQP3抗體可抑制肝炎的發病。
今後研究團隊將進一步研究AQP3在肝炎和肝硬化的病情隊形變換中的作用，此外，透過開發AQP3抗體和AQP3抑制劑，還有助於開發新的肝炎和肝硬化冶癒方法。
論文資訊
題目：Inhibition of aquaporin-3 in macrophages by a monoclonal antibody aspotential therapy for liver injury
期刊：Nature Communications
DOI：10.1038/s41467-020-19491-5
日語發佈資料
編譯：JST客觀日本編輯部
