本文根據理化學研究所成果發佈翻譯整理而成
日本理化學研究所（簡稱「理研」）生命醫科學研究中心的水上圭二郎研究員和桃澤幸秀組長，與東京大學醫科學研究所人類癌症病因基因領域的村上善則教授、東京大學研究生院新領域創成科學研究科的鐮谷洋一郎教授、國立癌症研究中心基因診療部門的吉田輝彥部門主任以及櫪木縣立癌症中心的菅野康吉基因體主任等人組成的國際聯合研究團隊，實施了全球最大規模的DNA分析（2萬人以上），查清了日本人的遺傳性胰腺癌的致病基因、發病風險和臨牀特徵。
該研究成果有望爲實施「基因體醫療」做出貢獻，即有望針對日本的每一位胰腺癌症患者提供量身定製的精準冶癒。
胰腺癌的基因體醫療
背景
胰腺癌是世界各國的發病率均呈增加趨勢的癌症之一，特點是5年生存率非常低，即使在早期就被發現，5年生存率也只有42％。據說大約10％的胰腺癌症患者是家族性胰腺癌，其發病與遺傳易感性運動有關。
基因檢測可以確定疾病的遺傳易感性運動之一的病理突變。透過對癌症患者實施基因檢測，能選擇合適的冶癒藥物以及早期對近親進行癌症篩檢等。例如，近年來報告的臨牀研究結果顯示，BRCA1基因或BRCA2基因缺損的胰腺癌患者透過使用PARP抑制劑之一令癌莎，能延長無進展生存時間。基因檢測可以篩檢適合使用這些藥物的患者，因此其重要性日益增加。另一方面，考慮到患者的經濟和心理負擔等問題，提前等比縮小目標檢測患者的範圍也很重要。不過，目前尚不存在能有效等比縮小胰腺癌目標檢測患者範圍的標準，因此美國國家綜合癌症網路（NCCN）的指南建議對所有胰腺癌患者都實施胰腺癌相關的基因檢測。但與乳房癌等相比，胰腺癌中可作爲這些指南依據的大規模基因體分析的數量比較少，涵蓋的種族群體也有限。
因此，國際聯合研究團隊利用大規模的樣本，明確了與日本人罹患的胰腺癌的致病基因和病理突變有關的臨牀資訊，生成了可用於胰腺癌基因體醫療的資料，同時調查了現在的指南是否適用日本患者。
研究方法與成果
國際聯合研究團隊利用理研自主開發的基因體分析法，針對包括NCCN指南中建議檢測的11個基因在内的共計27個胰腺癌遺傳性腫瘤相關基因，分析了日本生物銀行收集的1,009名胰腺癌患者（疾病組）的DNA。由此確定了3,610個基因突變。另外，還根據美國醫學遺傳學與基因體學學會（ACMG）制定的指南及國際資料庫ClinVar，對這些基因突變是否屬於病理突變逐一進行了分類，確定其中205個基因突變屬於病理突變。
研究團隊利用疾病組資料和透過分析大腸癌基因體生成的23,780人的對照組資料，比較了各基因攜帶這些病理突變的比例，發現BRCA1/2以及ATM三個基因與胰腺癌的發病明顯相關。另外，在這三個基因中檢測出來的病理突變中，79％的突變在疾病組中只有一人攜帶（圖1）。尤其是發現ATM基因拼接位點的突變之一僅與胰腺癌有關。5.1％的胰腺癌患者這三個基因都發生了病理突變。
圖1：BRCA1/2及ATM基因存在的病理突變的位置及攜帶人數
接下來，研究團隊調查了這三個基因的病理突變攜帶者的臨牀特徵。首先調查了攜帶病理突變與否與胰腺癌發病後的生存時間之間的關係，應答攜帶病理突變與否對生存時間沒有影響（圖2）。
圖2：病理突變攜帶者確診胰腺癌後的生存時差異
另外，還調查了與確診年齡之間的關係，未發現桃澤幸秀組長等人過去在乳房癌和前列腺癌研究中發現的病理突變攜帶者的發病年齡偏低等趨勢。但發現病理突變攜帶者高比例擁有胃癌或卵巢癌家族史，或者存在嚴重的淋巴管浸潤傾向。
如上所述，明確病理突變攜帶者特有的臨牀特徵對有效等比縮小基因檢測物件的範圍至關重要。不過，本次研究截至目前明確的胰腺癌病理突變相關的臨牀資訊，與海外多個數百人規模的基因體研究的結果並不完全一致，因此依然難以有效等比縮小基因檢測物件。
此外，本次研究還調查了能否利用機器學習透過臨牀資訊預測是否存在病理突變。預測使用了日本生物銀行中錄入的臨牀資訊。首先，爲調查基於機器學習的預測是否有效，研究團隊利用基因檢測物件的選擇標準已在NCCN指南中實施實用化的乳房癌應答了預測精度。最終應答，能以與NCCN指南相同的精度預測是否發生病理突變（圖3A）。
因此，研究團隊利用同樣的方法對胰腺癌進行了預測，發現與乳房癌不同，胰腺癌的預測精度非常低（圖3B）。這表明，胰腺癌即使利用機器學習，也難以根據臨牀資訊等比縮小基因檢測物件的範圍。
圖3：預測是否發生病理突變的機器學習的預測精度
此次研究獲得的各種突變的摘要資訊將錄入生物科學資料庫中心（NBDC）。得到NBDC的許可後，可自由用於今後的研究。另外，各種病理突變的摘要資訊還預定錄入日本臨牀基因體資訊綜合資料庫（MGeND）中，有望爲臨牀現場的基因突變解釋提供重要的資訊。
論文資訊
題目：Genetic characterization of pancreatic cancer patients and prediction of carrier status of germline pathogenic variants in cancer-predisposing genes
期刊：EBioMedicine
doi：10.1016/j.ebiom.2020.103033
日語發佈原文
編譯：JST客觀日本編輯部
