本文根據大阪大學成果發佈編譯整理而成
大阪大學研究生院醫學系研究科的明神悠太醫生、疋田隼人助教和竹原徹郎教授（消化系統内科學）與國立國際醫療研究中心的杉山真也副專案組長等人組成的研究團隊發現，肝細胞之一的肝星形細胞會透過與肝癌細胞相輔作用加劇肝細胞癌的隊形變換。
衆所周知，包括肝癌在内的很多癌組織中除癌細胞外，還存在纖維母細胞、免疫細胞和血管內皮細胞等正常細胞，以及血管、淋巴管和結締組織等，在癌細胞周圍形成了有利於癌症成長的腫瘤微環境。肝星形細胞在肝臟受損後會被激活，作爲纖維母細胞參與組織開墾。研究認爲，在腫瘤微環境中，纖維母細胞會釋放各種各樣的成長因子，因此認爲可能是激活的肝星形細胞與肝癌細胞相輔作用，促進了癌症的隊形變換。
此前有報告顯示，肝星形細胞的活化是自噬強化引起的。此次研究團隊發現，肝癌細胞會強化肝星形細胞的自噬。另外還發現，自噬強化會促進肝星形細胞分泌GDF15，從而促進肝癌細胞增殖（圖1）。研究發現，肝星形細胞缺少GDF15的肝癌模式小鼠能抑制肝癌隊形變換。此外，研究團隊在人肝癌組織中的肝星形細胞中也發現了GDF15的表達，並應答血清GDF15濃度較高的肝細胞癌患者預後不良。利用此次的成果，有望開發靶向GDF15的肝細胞癌新冶癒藥物。
圖1：肝腫瘤微環境中的肝星形細胞與肝癌的相輔作用
研究成果
研究團隊發現，將肝星形細胞和肝癌細胞一起培養時，肝星形細胞的自噬強化，而且會促進肝癌細胞增殖。另外，將停止自噬的肝星形細胞與肝癌細胞一起移植到免疫缺陷小鼠身上發現，與移植正常的肝星形細胞時相比，可抑制腫瘤增殖（圖2A）。利用肝癌模式小鼠的實驗顯示，抑制肝星形細胞的自噬可以抑制肝癌細胞增殖和肝癌隊形變換（圖2B）。
圖2：控制星形細胞自噬可抑制腫瘤增殖
接下來，研究團隊全面探索了與肝癌細胞一起培養時表達量增加、而抑制肝星形細胞的自噬後表達量減量的肝星形細胞分泌蛋白，確定了GDF15。使用培養細胞的實驗顯示，抑制肝星形細胞的GDF15後，肝癌細胞的增殖得到抑制（圖3A）。另外，利用肝癌模式小鼠的實驗顯示，使肝星形細胞的GDF15缺失可抑制肝癌的隊形變換（圖3B）。
圖3：抑制星形細胞的GDF15，可抑制腫瘤增殖
利用肝切除標本進行單細胞測序和免疫染色發現，人肝細胞癌的腫瘤内也存在表達GDF15的肝星形細胞（圖4）。另外，血清GDF15濃度較高的肝細胞癌患者預後不良。
圖4：人肝癌内也存在表達GDF15的肝星形細胞
這些結果表明，肝腫瘤微環境中的肝星形細胞透過強化自噬分泌GDF15，從而加劇肝癌的增殖，本研究明確了肝癌細胞與肝星形細胞的相輔作用機制。
今後，針對GDF15的中和抗體等靶向GDF15的冶癒有望作爲肝癌患者的新冶癒方案之一推進臨牀開發。
論文資訊
題目：Hepatic stellate cells in hepatocellular carcinoma promote tumor growth via growth differentiation factor 15 production
期刊：Gastroenterology
DOI: 10.1053/j.gastro.2020.12.015
日語發佈資料
編譯：JST客觀日本編輯部
