日本理化學研究所等組成的研究團隊宣佈，利用果蠅明確了腸道幹細胞伴隨老化而過度增殖併發生癌變的分子機制。哺乳動物也會發生幹細胞癌變，此次的成果可能有助於闡明人類在老化程序中罹患癌症的生物機制。
具有分化能力的幹細胞在維持生物的身體方面發揮着重要作用。但幹細胞無序增殖會引發癌變，因此必須嚴格控制其增殖。尤其是新陳代謝速度較快的消化道，作爲基於幹細胞的組織維持和癌變的研究物件備受關注。老化會導致腸道幹細胞過度增殖併發生癌變，但此前一直不清楚其機制。
因此，研究團隊調查了作爲多細胞生物模式經常被用於實驗等的果蠅。與人類一樣，果蠅的腸道幹細胞也會隨着老化而過度增殖併發生癌變，最終導致個體死亡。研究團隊利用野生型和「白色基因」功能失落的「白色突變體」對幼齡（羽化後1周）與老齡（羽化後1.5～2個月）果蠅進行比較發現，野生型的腸道幹細胞會隨着老化而過度增殖，但白色突變體則沒有。
果蠅的腸道幹細胞。綠色爲細胞膜，藍色爲細胞核。老齡野生型（左）的細胞過度增殖，而白色突變體沒有。右下方的刻度爲50微米（圖片由理化學研究所提供）
另外還發現，隨着老化，野生型的腸道幹細胞中會積累B族維生素「葉酸」的代謝物，而白色突變體則不會積累。葉酸代謝物會控制DNA合成，被認爲是細胞增殖所需的物質。在野生型中，老化會增加白色基因在腸道幹細胞中的表達，並導致葉酸代謝物在腸道幹細胞中積累。另外還發現，積累的葉酸代謝物會促進DNA合成，從而促進細胞增殖和癌變。
另一方面，研究團隊在實驗中抑制白色基因的表達和葉酸代謝物的積累後發現，可以抑制腸道幹細胞癌變，延長個體的壽命。施用抑制DNA合成的藥物也能消除老化引起的腸道幹細胞癌變。
左圖是用藥物抑制腸道幹細胞中的白色基因表現量（黑色）的結果。與不加抑制時（灰色）相比，存活率的下降速度比較緩慢。右圖是在腸道幹細胞中抑制葉酸代謝物合成酶的功能後的結果。老齡個體中分裂的細胞減量了（圖片均由理化學研究所提供）
以上一系列結果表明，老化會增加果蠅腸道幹細胞中的白色基因，並導致葉酸代謝物積累。另外發現，葉酸代謝物會促進DNA合成，導致細胞過度增殖，從而發生癌變。已知白色基因突變後，果蠅的眼睛會變白。此次還發現，這也與老化時腸道幹細胞發生癌變有關。
人類擁有與白色基因相似的基因。另外，葉酸代謝與人類的癌症也有關，抑制葉酸代謝的抗癌藥已得到廣泛應用。研究團隊中的理研生命機能科學研究中心動態穩定狀態研究團隊組長兪史幹（YOO Sa Kan，遺傳學）在記者發佈會上表示：「葉酸被認爲是細胞癌變的必要物質，但此次還發現，不僅是必要物質，還會促進癌變。關於對人體的影響，目前還沒有確切的結論，但從長期來看，該成果可能會爲醫學做出貢獻」。
研究團隊由理研和關西學院大學等的研究人員組成。相關成果已於日本時間4月6日發表在代謝和穩定狀態相關的專業期刊《Nature Metabolism》上。
【論文資訊】
題目：white regulates proliferative homeostasis of intestinal stem cells during aging in Drosophila
期刊：Nature Metabolism
URL：nature.com/articles/s42255-021-00375-x
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